Seminari



Metabolic Paths to Neurodegeneration: Biochemistry holds the Key - Prof. Marzia Perluigi
8 marzo
Negli ultimi anni, è diventato evidente che le alterazioni metaboliche influenzano fortemente l'istigazione e la progressione di molti disturbi neurodegenerativi. Diminuzione della funzionalità di diversi percorsi correlati al metabolismo energetico nelle cellule cerebrali, tra cui il trasporto del glucosio, il trasporto degli elettroni mitocondriali, la riparazione del DNA e la segnalazione del fattore neurotrofico si verificano durante l'invecchiamento normale e sono ulteriormente esacerbati in disturbi come la sclerosi laterale amiotrofica (AD), amiotrofica ( ALS), morbo di Parkinson (PD) e di Huntington (HD). La conoscenza dettagliata dei meccanismi biochimici che regolano il metabolismo e la segnalazione cellulare è fondamentale per capire come i difetti metabolici si traducono in un fenotipo patologico.
Alterations of brain energy metabolism 
in insulin resistant diabetes - Prof. Joao Duarte
15 marzo
La crescente prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) nelle società occidentali è strettamente associata all'obesità, agli stili di vita sedentari e al consumo eccessivo di prodotti alimentari ricchi di grassi e zuccheri. Lo squilibrio metabolico dell'intero corpo nel diabete ha un impatto negativo sulla funzione cerebrale, portando ad un aumento del rischio di demenza. Il nostro laboratorio si concentra sulla comprensione della disfunzione metabolica precoce che potrebbe precedere ed essere coinvolta nel processo neurodegenerativo indotto dal diabete. Questa conferenza tratterà la nostra recente ricerca sui modelli animali del T2D, rivelando alterazioni del metabolismo energetico nei neuroni e negli astrociti causati dalla resistenza all'insulina. Sarà anche discusso se la perdita di regolazione metabolica in queste cellule cerebrali può portare a disfunzione sinaptica e compromissione della memoria. Inoltre, condivido recenti esperimenti su strategie neuroprotettive che possono salvare la funzione cerebrale in T2D.
L'approccio della dissezione proteica: un potente strumento nei processi di scoperta dei farmaci - Prof. Daniela Marasco
22 marzo
La struttura tridimensionale della proteina è la ricapitolazione complessa delle forze intramolecolari locali e distanti che cooperativamente contribuiscono a mantenere equilibri energetici finemente sintonizzati. Motivi della struttura secondaria e domini di piccole dimensioni potrebbero agire come elementi costitutivi la cui caratterizzazione potrebbe acquisire informazioni sulla struttura globale della proteina, ma anche per modulare le interazioni con i partner esterni nella sua interazione [1]. Inoltre, normalmente le proteine ​​piegate possono accedere a stati amiloidogenici che sono spesso considerati come un insieme di conformazioni native-like con elementi localmente dispiegati. La caratterizzazione di specie amiloidogeniche intermedie è fondamentale per chiarire la potenziale aggregazione in condizioni native e per eventi di aggregazione in vivo [2]. Il discorso sarà incentrato sugli approcci interdisciplinari per le indagini sulla struttura, sulla funzione e sull'evoluzione delle proteine. Esempi di indagini sulla dissezione proteica saranno riportati sia per l'identificazione di potenziali nuovi farmaci nelle malattie infiammatorie / tumorali [3], sia per indagare la destabilizzazione, l'aggregazione, la tossicità e la mislocalizzazione cellulare delle proteine ​​nucleolari [4] per esplorare nuove vie terapeutiche. Riferimenti [1] M.R. Hoopmann, R.L. Moritz, Current opinion in biotechnology, 24 (2013) 31-38. [2] F. Chiti, C.M. Dobson, Annual review of biochemistry, 86 (2017) 27-68 [3] S. La Manna, E. Lee, M. Ouzounova, C. Di Natale, E. Novellino, A. Merlino, H. Korkaya, D. Marasco, rivista internazionale di cancro, (2018). [4] P.L. Scognamiglio, C. Di Natale, M. Leone, R. Cascella, C. Cecchi, L. Lirussi, G. Antoniali, D. Riccardi, G. Morelli, G. Tell, F. Chiti, D. Marasco, Oncotarget, 7 (2016) 59129-59143.
La relazione struttura-tossicità di varie forme della alfa-sinucleina associata alla malattia di Parkinson - Prof. Fabrizio Chiti
29 maggio
La malattia di Parkinson è associata alla conversione della proteina solubile-sinucleina in aggregati proteici (corpi di Lewy) che si accumulano nel citosol dei neuroni dopaminergici del cervello. Abbiamo isolato cinque specie di proteine ​​tra cui il monomero (M), gli oligomeri non tossici di tipo A * (OA *), gli oligomeri di tipo B * (OB *), le fibre corte (SF) e lunghe (LF). Usando la soluzione e le tecniche NMR allo stato solido e altre tecniche biofisiche, abbiamo identificato le caratteristiche strutturali fondamentali che consentono agli oligomeri OB * tossici, a differenza di OA *, di perturbare le membrane biologiche e generare tossicità cellulare. Abbiamo quindi confrontato l'evoluzione nel tempo di sei distinte letture della disfunzione cellulare nelle cellule di neuroblastoma e nei neuroni primari, identificando le specie più tossiche e la scala temporale dei vari eventi nel processo di tossicità. SF e LF hanno indotto la stessa cascata di eventi tossici come OB *, ma lentamente a causa della loro capacità di rilasciare lentamente piccoli oligomeri vicino a OB *, che sono stati osservati per interagire e attraversare le membrane neuronali. Mostreremo infine la capacità di una piccola molecola chiamata squalamina, che è attualmente in uno studio clinico di fase II per curare la malattia di Parkinson, per inibire l'aggregazione della membrana della alfa-sinucleina e prevenire l'interazione OB * con le membrane biologiche.
Cellule staminali neurali umane come modello per lo studio delle malattie neurodegenerative e del neurosviluppo - Dott.ssa Jessica Rosati
5 aprile
La produzione attuale di cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) è un metodo eccellente per la creazione di sistemi di modelli umani per lo studio di malattie genetiche rare, di cui si sa ancora poco. La successiva differenziazione in qualsiasi tipo di cellula, e in particolare nelle cellule del sistema nervoso, significa che questo modello può essere esteso a malattie neurodegenerative e dello sviluppo neurologico in generale, sia ereditarie che non ereditarie.
Deciferando i peptidi antimicrobici per il trattamento delle infezioni da Pseudomonas: studi sull'efficacia e approcci di nanotecnologia per la loro veicolazione - Prof.ssa Maria Luisa Mangoni
12 aprile
Pseudomonas aeruginosa è tra gli agenti patogeni resistenti agli antibiotici correnti e per i quali sono necessari nuovi farmaci. Causa una varietà di infezioni compresa la polmonite, soprattutto in pazienti con fibrosi cistica, e la cheratite nei portatori di lenti a contatto. Abbiamo scoperto che il peptide antimicrobico (AMP) Esc(1-21) uccide rapidamente questo batterio limitando l'induzione di resistenza. Inoltre, abbiamo osservato come due sole sostituzioni amminoacidiche siano in grado di rendere tale peptide meno citotossico, più stabile e con una migliore efficacia in vivo in un modello murino di polmonite o cheratite indotta da Pseudomonas. Uno dei problemi per lo sviluppo degli AMP come nuovi agenti terapeutici è la loro veicolazione al sito d’infezione. Tuttavia abbiamo scoperto come nanoparticelle polimeriche di acido poli(lattico-co-glicolico) rappresentino un promettente sistema di veicolazione dei peptidi a livello polmonare. Abbiamo anche osservato come la coniugazione dei peptidi a lenti a contatto sia una strategia efficace per ottenere un dispositivo medico ad attività antimicrobica. Infine, abbiamo mostrato come la coniugazione di Esc (1-21) a nanoparticelle d'oro aumenti in modo significativo la sua attività microbicida senza effetti dannosi sulle cellule di mammifero.
Effetti della modulazione del proteasoma nell'invecchiamento e malattie legate all'età - Prof. Niki Chondrogianni 

18 Aprile
I proteasomi sono costituenti delle reti proteolitiche cellulari che mantengono l'omeostasi proteica attraverso la proteolisi regolata delle proteine ​​normali e anormali (in qualsiasi modo). È stato dimostrato che l'attivazione del proteasoma nelle linee cellulari si traduce in un'estensione della durata della vita cellulare e nell'attività anti-aggregante della proteina. Usando Caenorhabditis elegans come modello, abbiamo analizzato in dettaglio lo stato del proteasoma sulla progressione dell'invecchiamento e la malattia di Alzheimer (AD) e abbiamo studiato gli effetti di attività proteasomale avanzata sulla progressione dei fenomeni sopra menzionati. I risultati ottenuti sono stati validati in cellule umane e murine di origine neuronale. Più specificamente, l'attivazione del proteasoma in C. elegans attraverso mezzi genetici o attraverso composti ha portato a livelli potenziati di attività del proteasoma che hanno esteso la durata della vita dipendente da SKN-1 e dall'attivazione del proteasoma. L'elevata funzione del proteasoma conferiva tassi di paralisi più bassi in vari modelli di nematodi AD accompagnati da una diminuzione dei depositi di Aβ, quindi alla fine decelerando la progressione del fenotipo AD. Ancora più importante, risultati positivi simili sono stati forniti anche nelle cellule di neuroblastoma umano e nei neuroni corticali murini. Sulla base di questi risultati abbiamo cercato composti naturali e sintetici con proprietà attivanti il ​​proteasoma e abbiamo trovato composti di piombo che sono attualmente sotto indagine dettagliata. I risultati preliminari hanno rivelato i loro effetti benefici contro l'invecchiamento. In totale, i nostri risultati suggeriscono che l'attivazione del proteasoma con risultati positivi a valle sull'invecchiamento e l'AD, una malattia correlata all'aggregazione, è fattibile sia in modo genetico che non genetico nelle cellule così come in un organismo multicellulare. Inoltre rivelano la necessità di identificare i composti anti-invecchiamento e anti-amiloidogenici attraverso la sintesi chimica o tra i nutrienti presenti nella nostra dieta normale.
Problematiche coinvolte nella brevettabilità delle invenzioni biotecnologiche - Dott.ssa Valentina Predazzi
3 maggio
La tua ricerca dovrebbe essere protetta? La tua ricerca può essere protetta? Nonostante il ruolo fondamentale svolto dalla biotecnologia nel salvare, migliorare ed estendere la vita umana, c'è un processo complicato dietro il lavoro di brevettare le invenzioni in questo campo tecnico. I ricercatori sono spesso male informati sul ruolo e sulle possibilità che si presentano intorno ai brevetti, quindi l'obiettivo principale del seminario sarà quello di spiegare cosa sono realmente i brevetti, come funzionano e la loro importanza nel campo della biotecnologia. A titolo di esempio, saranno presentate linee guida generali sui tipi di protezione brevettuale disponibili per le invenzioni derivanti dalla ricerca nel campo degli anticorpi monoclonali, utilizzando concetti tratti dalla giurisprudenza europea e dalla pratica degli esperti. Infine verrà brevemente presentata la battaglia sui brevetti tra due istituzioni educative per i diritti sulla tecnologia di modifica dei geni CRISPR-Cas9.
L'emergente Interactoma γ-secretasi e la sua implicazione nella patogenesi della malattia di Alzheimer - Prof. Patrick Fraering
10 maggio
La γ-secretasi è una proteasi ad aspartato che controlla la proteolisi intramembranaria regolata di un crescente numero di proteine ​​transmembrana di tipo I, tra cui la proteina precursore dell'amiloide (APP) e il recettore Notch-1. È importante sottolineare che la γ-secretasi è responsabile per il passaggio finale nella produzione di peptidi β-amiloidi (Aβ), i principali agenti del morbo di Alzheimer (AD). Poiché una disregolazione età dipendente della sua attività specifica ha messo in evidenza alcune forme sporadiche di AD, rimane fondamentale identificare i modulatori della γ-secretasi (i) per comprendere meglio i meccanismi biologici che causano l'AD, e (ii) per lo sviluppo di terapie per trattare in sicurezza questo disturbo neurodegenerativo. Abbiamo studiato l'interattoma della gamma-secretasi e identificato nuovi modulatori endogeni della maturazione della APP e produzione di Aβ. Tra questi, alcuni giocano un ruolo importante nell'apprendimento spaziale e nella memoria, mentre i cambiamenti nei loro profili di espressione genica sono stati trovati nel cervello umano da casi di AD verificati neuropatologicamente. Parole chiave: γ-secretasi, proteolisi intramembranaria, interattoma, morbo di Alzheimer, apprendimento e memoria.
L'occhio come una finestra sul cervello: placche, grovigli e attivazione gliale come biomarker retinici per la malattia di Alzheimer - Prof.ssa Silvia Diangeloantonio
17 maggio
La malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza e una delle principali fonti di morbilità e mortalità nella popolazione anziana. La patologia è caratterizzata dall'accumulo nel parenchima cerebrale di aggregati peptidici amiloide-beta extracellulari, derivati dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide, da depositi intracellulari di tau iperfosforilata, da neurodegenerazione e attivazione gliale. Tuttavia le modificazioni neuronali e gliali si verificano nel cervello molto prima dei deficit cognitivi e gli studi clinici falliscono, forse anche a causa della mancanza di una diagnosi precoce. La vera sfida è definire nuovi biomarcatori e tecnologie non invasive per misurare i cambiamenti neuropatologici in vivo in fasi pre-sintomatiche. Recenti evidenze su campioni umani e modelli murini indicano la possibilità di rilevare aggregati proteici e altri segni distintivi nella retina, aprendo la strada a un rapido rilevamento non invasivo dei biomarcatori della malattia di Alzheimer. Qui dimostriamo la presenza di nuovi e noti biomarcatori retinici nella retina umana dei malati di Alzheimer. Abbiamo trovato la presenza di placche beta amiloide, grovigli di tau, neurodegenerazione e astrogliosi nello strato cellulare del ganglio retinico. Inoltre, la microglia retinica mostrava un fenotipo microgliale associato a malattia. Noi ipotizziamo la retina come una finestra attraverso la quale monitorare il processo di neurodegenerazione legato alla malattia di Alzheimer.
12

© Università degli Studi di Roma "La Sapienza" - Piazzale Aldo Moro 5, 00185 Roma