Targeting selettivo della funzione catalitica e non catalitica delle chinasi - Prof. Stefan Knapp


Le protein chinasi sono enzimi con una notevole plasticità di dominio che gioca un ruolo chiave non solo nella loro regolazione, ma anche nella modalità di azione degli inibitori e dei farmaci che prendono di mira questi sistemi dinamici. In questa presentazione illustrerò alcune delle sfide che riguardano gli stati conformazionali delle chinasi e le nuove opportunità per la scoperta di nuovi farmaci. Presenterò strategie di progettazione basate sulla struttura per lo sviluppo di inibitori altamente selettivi e le conseguenze nel prendere di mira diversi stati di attivazione delle chinasi che interferiscono con la impalcatura strutturale. Inoltre, sarà discussa l'importanza della "target residency", i meccanismi strutturali che portano a costanti cinetiche di dissociazione lente, e i metodi che misurano questi parametri nei sistemi cellulari. Bibliografia - Chaikuad, A., E, M.C.T., Zimmer, J., Liang, Y., Gray, N.S., Tarsounas, M., and Knapp, S. (2014). A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nature Chemical Biology 10, 853-860. - Muller, S., Chaikuad, A., Gray, N.S., and Knapp, S. (2015). The ins and outs of selective kinase inhibitor development. Nature chemical biology 11, 818-821. - Chaikuad, A., Koch, P., Laufer, S.A., and Knapp, S. (2018). The Cysteinome of Protein Kinases as a Target in Drug Development. Angew Chem Int Ed Engl 57, 4372-4385. - Georgi, V., Schiele, F., Berger, B.T., Steffen, A., Marin Zapata, P.A., Briem, H., Menz, S., Preusse, C., Vasta, J.D., Robers, M.B., et al. (2018). Binding Kinetics Survey of the Drugged Kinome. J Am Chem Soc 140, 15774-15782. - Heroven, C., Georgi, V., Ganotra, G.K., Brennan, P., Wolfreys, F., Wade, R.C., Fernandez-Montalvan, A.E., Chaikuad, A., and Knapp, S. (2018). Halogen-Aromatic pi Interactions Modulate Inhibitor Residence Times. Angew Chem Int Ed Engl 57, 7220-7224. - Vasta, J.D., Corona, C.R., Wilkinson, J., Zimprich, C.A., Hartnett, J.R., Ingold, M.R., Zimmerman, K., Machleidt, T., Kirkland, T.A., Huwiler, K.G., et al. (2018). Quantitative, Wide-Spectrum Kinase Profiling in Live Cells for Assessing the Effect of Cellular ATP on Target Engagement. Cell Chem Biol 25, 206-214 e211

31 maggio

Il seminario sarà tenuto dal Prof. Stefan Knapp del Institute for Pharmaceutical Chemistry Johann Wolfgang Goethe-Universität,Frankfurt am Main, Germany,
presso l'aula C (edificio CU010) alle ore 12:00.

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