Dottorato in NEUROSCIENZE CLINICO-SPERIMENTALI E PSICHIATRIA

Titolo della tesi: Individual Disease Trajectory Modifiers in Parkinson’s Disease: How Motor Compensation and Biological Phenotypes Shape Disease Evolution

La Malattia di Parkinson (PD) non è un disturbo uniforme, ma uno spettro dinamico di processi biologici che interagiscono con la capacità intrinseca del cervello di adattarsi. La manifestazione e la progressione della malattia variano ampiamente tra gli individui. Comprendere i modificatori individuali della traiettoria di malattia, ossia quei fattori biologici e neurofisiologici che determinano come la patologia si traduca in sintomi, è essenziale per spiegare l’eterogeneità clinica e sviluppare interventi specifici per le diverse fasi di malattia. Questa tesi esplora l’evoluzione del PD lungo traiettorie individuali attraverso due prospettive complementari: (I) come le adattazioni neurofisiologiche ritardino la manifestazione clinica del PD nonostante la progressiva perdita dopaminergica; e (II) perché pazienti con diagnosi motorie apparentemente simili seguano traiettorie cliniche profondamente diverse, identificando e validando fenotipi basati su meccanismi fisiopatologici distinti per origine, diffusione patologica, firme molecolari e profili clinici. Nella prima parte, è stato sviluppato un quadro empirico per quantificare il compenso motorio nel PD precoce, integrando imaging dopaminergico, dati clinici e stimolazione magnetica transcranica. È stato identificato un sottogruppo di pazienti con degenerazione nigrostriatale bilaterale ma sintomi unilaterali, in cui una plasticità aumentata dell’emisfero presintomatico sostiene la funzione motoria nonostante la marcata perdita dopaminergica. Questi risultati forniscono una prova diretta in vivo che l’adattabilità corticale può mascherare la neurodegenerazione, disaccoppiando di fatto gli stadi biologici e clinici della malattia. Nella seconda parte, è stato testato il modello Synuclein Origin and Connectome su oltre 2.000 casi di PD prodromico e clinico provenienti dalla coorte Parkinson’s Progression Marker Initiative. Questo modello propone due sottotipi biologicamente distinti, definiti dal presunto sito di insorgenza della patologia da α-sinucleina: le strutture autonomiche periferiche nella forma body-first e le regioni cerebrali centrali nella forma brain-first. È stato dimostrato che le forme body-first e brain-first del PD rappresentano entità biologiche distinte, con traiettorie cliniche, caratteristiche di neuroimmaging e determinanti genetici specifici. Il PD body-first, caratterizzato da una precoce disfunzione autonomica e del sonno REM, mostra alterazioni dopaminergiche e glinfatiche simmetriche e una progressione motoria e cognitiva più rapida, mentre il PD brain-first presenta una propagazione top-down asimmetrica e un decorso più lento. I due fenotipi risultano inoltre associati a specifiche varianti genetiche. Nel complesso, questi studi propongono un modello integrato di evoluzione del PD, in cui l’espressione clinica della malattia emerge dall’equilibrio tra neurodegenerazione e compensazione, modulato dall’architettura biologica individuale. Collegando dimensioni molecolari, di neuroimmagine e fisiologiche, procediamo verso una stratificazione biologicamente fondata del PD, proponendo un aggiornamento dei sistemi di stadiazione attuali e ridefinendo il modo in cui la malattia viene concettualizzata, monitorata e trattata lungo tutto il suo continuum.