Dottorato in GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE

Titolo della tesi: Engineering circular RNAs for efficient protein translation

Gli RNA circolari (circRNA) sono una classe di RNA con molteplici funzioni, tra cui la capacità di essere tradotti. L’elevata stabilità intrinseca dei circRNA, dovuta alla loro struttura, conferisce loro vantaggi rispetto agli RNA lineari; per questo motivo, i farmaci basati su circRNA hanno recentemente ricevuto crescente attenzione. Tuttavia, l’inefficienza della loro traduzione cap-independent e le difficoltà nella produzione su larga scala di circRNA di grandi dimensioni limitano il loro impiego terapeutico. Sono stati compiuti alcuni sforzi per risolvere questi problemi legati all’utilizzo dei circRNA, ma, ad oggi, la traduzione dei circRNA si basa ancora su lunghi elementi IRES (600–800 nt) e sull’aggiunta di gruppi chimici. In questo studio, abbiamo identificato un elemento di 63 nucleotidi in grado di guidare la traduzione dei circRNA con un’efficienza paragonabile a quella degli IRES più comunemente utilizzati. Questo elemento comprende una sequenza di 13 nucleotidi precedentemente descritta come capace di aumentare la traduzione degli RNA lineari e un segmento di 50 nucleotidi della regione UTR del circRNA endogeno tradotto circZNF609. È importante sottolineare che questo elemento combina un’efficienza simile a quella di un IRES, ma con una lunghezza notevolmente inferiore, ampliando così il numero di ORF potenzialmente traducibili dai circRNA e incrementando il loro potenziale come agenti terapeutici.