Dottorato in MEDICINA TRASLAZIONALE E ONCOLOGIA

Titolo della tesi: Studio di identificazione di fattori prognostici e predittivi nell’ambito del tumore del colon retto: dagli stadi iniziali alla malattia metastatica

Lo studio di biomarcatori prognostici e predittivi rappresenta un punto nevralgico nella corretta gestione dei pazienti affetti da CRC, ma allo stato attuale, a differenza di altre patologiche come la mammella o il polmone, non ne sono ancora definite le applicabilità nella pratica clinica del tumore del colon retto (CRC). Il mio progetto di Dottorato si articola in tre parti fondamentali, che hanno visto il loro svolgimento e finalizzazione lungo i tre anni di corso, e ha lo scopo di identificare biomarcatori e/o caratteristiche-clinico patologiche prognostici o predittivi che permettano di individualizzare sempre più i trattamenti attualmente disponibili, in tre diversi setting di patologia. La prima parte si è focalizzata sull’individuazione di fattori prognostici nel CRC stadio II, il cui trattamento adiuvante è nei casi a basso rischio non indicato, mentre in quelli ad alto rischio, molto simile a quello dello stadio III con il quale lo stadio II condivide l’elevato rischio di recidiva. La nostra analisi retrospettiva monocentrica ha confermato il vantaggio in termini di sopravvivenza dall'utilizzo della chemioterapia adiuvante (p>0.0001), in particolare nel sesso femminile (p=0.002). Dall'analisi di next generation sequencing effettuata su 17 pazienti con recidiva entro i primi 5 anni, è emersa un correlazione prognostica negativa con l'espressione di elevato carico mutazionale (>6 mutazioni) e presenza di co-mutazione di TP53- FBW7. La seconda parte del progetto si è invece concentrata sull’individuazione di fattori che potessero predire una maggiore efficacia dal trattamento “pseudoadiuvante” nel CRC metastatico resecato o sottoposto a trattamenti locoregionali sulle metastasi. Abbiamo condotto un'analisi multicentrica retrospettiva su 234 pazienti, che ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo dall'utilizzo della chemioterapia "pseudoadiuvante" in termini di sopravvivenza libera da recidiva (DFS) e globale (OS) (p = 0.0026). Nessun vantaggio è stato osservato dall'aggiunta di farmaci biologici in associazione alla chemioterapia fluoro-based. Le popolazioni con maggiore beneficio sono risultate quella BRAF/RAS mutata (p=0.04 per DFS e p=0.0001 per OS) e quella con metastasi metacrone (p=0.006 per DFS e p < 0.0001 per OS). Nell’ultima parte, ho elaborato diversi lavori di identificazione di fattori prognostici e predittivi nella mCRC non resecabile. Alcuni di essi fanno già parte dell’algoritmo decisionale del mCRC (RAS, BRAS, MSI/MSS), altri invece, nonostante siano oggetto di studio accademico, non sono impiegati in modo standardizzato nella pratica clinica. Abbiamo osservato, nella malattia avanzata in III linea di trattamento, una tendenza ad una maggiore efficacia di regorafenib nei pazienti con mutazione RAS (in particolare codone 12, mutazioni rare RAS e G12D). Inoltre, la sequenza regorafenib-trifluridina/tipiracile si è confermata superiore alla sequenza inversa nei pazienti con mutazione del codone 12 di RAS. Inoltre abbiamo condotto un'analisi sullo stato di HER2 concludendo che l'iter diagnostico molecolare di base del CRC avanzato dovrebbe includere la valutazione dello stato di HER2, indipendentemente dallo stato mutazionale di RAS e dalla posizione del tumore primario.