Phd in ENDOCRINOLOGICAL SCIENCES

Thesis title: Valutazione del profilo ormonale, metabolico e sessuale in una coorte di donne italiane con iperandrogenismo che assume il contraccettivo orale a base di solo progestinico Drospirenone

Background: Da quando sono entrati in commercio i contraccettivi ormonali, è stato presto evidente che, oltre al noto effetto sull'inibizione dell'ovulazione, era possibile contare anche su altre azioni potenzialmente benefiche sulla salute della donna, come ad esempio i segni dell’iperandrogenismo. Ad oggi la terapia di prima scelta nelle giovani donne con iperandrogenismo e ovaio policistico (PCOS) è la terapia ormonale combinata – estroprogestinica. Tuttavia nelle pazienti che presentano controindicazioni all’utilizzo di estrogeni, la terapia con solo progestinico risulta essere la sola scelta indicata. A Febbraio 2020 l’agenzia Italiana del farmaco AIFA ha autorizzato l’immissione in commercio di una nuova pillola contraccettiva a base di solo progestinico Drospirenone, un derivato dallo Spironolattone che possiede proprietà antimineralcorticoidi e antiandrogeniche. L’effetto del Drospirenone da solo sul miglioramento dei sintomi clinici di iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia), sul metabolismo e sulla funzione sessuale, in assenza della componente estrogenica, non è stata ancora mai valutata. Obiettivi dello studio: L’obiettivo primario dello studio è la valutazione del profilo ormonale (in particolare profilo del androgenico), metabolico e sessuale dopo 3, 6 e 12 mesi dall’utilizzo della pillola contraccettiva a base di Drospirenone 4 mg/die. Obiettivi secondari sono la valutazione del pattern mestruale e della morfologia ovarica. Materiali e metodi: Sono state arruolate donne afferite presso l’Ambulatorio di Endocrinoloigia Femminile del Policlinico Umberto I, di età compresa tra i 16 e 40 anni, con iperandrogenismo clinico e/o bioumorale e che non presentavano controindicazioni alla contraccezione con solo progestinico. Ciascuna donna arruolata è stata valutata al tempo 0 (basale, durante la fase follicolare iniziale del ciclo mestruale), 3 mesi (T1), 6 mesi (T2) e 12 mesi (T3) dopo l'inizio della terapia con Drospirenone 4 mg/die. In particolare sono stati valutati: dati clinici/antropometrici (BMI, circonferenza vita, circonferenza fianchi, pressione arteriosa), parametri cutanei di iperandrogenismo ( acne, irsutismo, alopecia) attraverso le scale visive standardizzate GAGS, Ferriman e Ludwing, esami ormonali e in particolare markers di iperandrogenismo bioumorale (testosterone totale, SHBG, androstenedione, DHEAS, 3 alfa -androstenediolo,17 OH progesterone) e altri ormoni non androgeni (FSH, LH, 17 beta estradiolo, prolattina, TSH, FT3, FT4, cortisolo, ACTH), esami metabolici ( glicemia, insulina, colesterolo totale e HDL, trigliceridi, transaminasi), e funzione sessuale, attraverso il questionario FSFI. Gli ormoni steroidei sono analizzati sia con metodiche immunometriche, sia con spettrometria di massa (LC-MS). Sono state inoltre valutate le caratteristiche del ciclo mestruale e la morfologia ovarica attraverso l’ecografia pelvica. Risultati: Da marzo 2021 a Ottobre 2023 sono state arruolate 27 pazienti, di cui 25 hanno completato il follow-up a 3 mesi (T1), 22 a 6 mesi (T2) e 18 a 12 mesi (T3). L’assunzione di Drospirenone 4 mg/die non ha modificato i parametri antropometrici (BMI, circonferenza vita, circonferenza fianchi) e il profilo metabolico sia glucidico che lipidico a 3, 6 e 12 mesi di follow-up. E’ stata documentata una riduzione statisticamente significativa dei valori pressori sistolici rispetto al basale a 6 mesi (PAS T0 vs T2: 116,2 ± 12,8 vs 107,7 ± 10, p: 0,03) e 12 mesi (PAS T0 vs T3: 116,2 ± 12,8 vs 106,8 ± 11,5, p:0,02). Per quanto riguarda l’attività anti-androgenica, è stato osservato: 1)Una riduzione significativa del testosterone già a 3 mesi (1,9 ± 0,6 vs 1,5± 0,4, p:0,02), mentre dell’androstenedione a partire dai 6 mesi (301,6 ± 135,1 vs 217,9 ± 132,6, p:0,04), dati confermati dall’analisi con LC-MS. 2)Nessun aumento significativo sull’SHBG I livelli di estradiolo si siano mantenuti intorno a 40 pg/ml, valori tipici della fase medio-proliferativa. Le scale che sono state utilizzate per la valutazione dei parametri cutanei di acne, irsutismo e alopecia hanno evidenziato una riduzione significativa degli score per l’acne a partire dai 6 mesi (GAGS T0 vs T2: 7,8 ± 6,9 vs 3,4 ± 4,7, p:0,01; GAGS T0 vs T3: 7,8 ± 6,9 vs 3,1 ± 3,6, p:0,01) e per l’irsutismo dopo 12 mesi (FG T0 vs T2 :8,5 ± 6,3 vs 4,3 ± 4,0, p:0,02). Per quanto riguarda la funzionalità sessuale, l’analisi degli score totali FSFI ha mostrato come questa non sia stata compromessa. Inoltre è stato riscontrato un miglioramento rispetto al basale di alcuni specifici domini come il dolore ai rapporti al T1 (4,1 ± 1,3 vs 3,9 ± 1,9, p:0,04), l’eccitazione al T2 (4,5± 1,3 vs 5,3± 0,6, p:0,04) e la soddisfazione generale al T2 (4,5 ± 1,7 vs 5,5 ±0,5, p:0,04). Non vi è stata nessuna correlazione significativa fra i valori di testosterone, androstenedione, SHBG e i punteggi FSFI totali e dei singoli domini. La valutazione pelvica ecografica ha messo in evidenza come il 40% delle pazienti presentava ovaie ad aspetto policistico a livello basale (T0) e che tale percentuale è rimasta pressoché invariata al follow up. Infine la valutazione del pattern mestruale ha mostrato come a 3 mesi dall’assunzione del Drospirenone circa il 30% delle pazienti presenta bleeding-spotting frequente, mentre a 6 e 12 mesi il pattern mestruale più frequente è quello dell’amenorrea ( 36% e 55% rispettivamente). Discussioni e Conclusioni: Lo studio ha messo in evidenza come il Drospirenone abbia comportato un miglioramento sia dell’iperandrogenismo biochimico (con riduzione significativa del testosterone e dell’androstenedione), sia di quello clinico (acne dopo 6 mesi e irsutismo dopo 12 mesi), nonostante l’assenza dello stimolo sulla sintesi dell’SHBG. Inoltre i livelli medi di estradiolo si sono mantenuti sempre superiori alla “soglia estrogenica”, al di sotto della quale vi è la perdita di ricambio osseo e di densità minerale ossea. La funzionalità sessuale non è risultata compromessa. Tutto questo a fronte di un impatto metabolico pressoché neutrale, senza nessuna modificazione significativa dei parametri antropometrici, dell’assetto lipidico e glucidico. Punto di forza di questo studio è il fatto di essere il primo studio clinico prospettico che ha indagato gli effetti del Drospirenone sull’assetto ormonale-metabolico e sulla funzione sessuale, in assenza della componente estrogenica. Inoltre il dosaggio degli ormoni con l’utilizzo della spettrometria di massa ha ulteriormente aumentato l’accuratezza dei risultati.