Phd in ENDOCRINOLOGICAL SCIENCES

Thesis title: Nuove frontiere nella patogenesi delle comorbidità nel paziente con acromegalia: ruolo dell’IL33 e della disfunzione endoteliale

Introduzione: L’acromegalia è una malattia cronica rara, causata dall’eccessiva secrezione dell’ormone della crescita (GH), che crea uno stato pro-infiammatorio crucialmente coinvolto nello sviluppo delle principali comorbidità ad essa associate. Tale condizione potrebbe inoltre giustificare l’elevata prevalenza di emicrania osservata in questi pazienti, la cui fisiopatologia sembra sostanzialmente indipendente da fattori adenoma-correlati. Peraltro, l’impatto a lungo termine sul parenchima cerebrale di livelli elevati e persistenti di GH/IGF-1 sierico nei pazienti acromegalici è rimasto in gran parte sconosciuto. Scopo dello studio: Valutare i livelli di Interleuchina-33 (IL33) e la perfusione cutanea delle mani in pazienti con acromegalia (AP) e controlli sani (HC). Ulteriore scopo è stato valutare la presenza di alterazioni del parenchima cerebrale nei pazienti under 65 e indagare l’eventuale coinvolgimento nella fisiopatologia della loro genesi di: emicrania, stato infiammatorio cronico e comorbidità. Pazienti e Metodi: IL33 è stato valutato in 40 AP e 40 HC. Sono stati determinati l’IL 33 e la perfusione cutanea delle mani, mediante laserdopplergrafia (LASCA), in entrambe le popolazioni. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione neurologica per indagare la presenza di cefalea; i 32 pazienti under 65 (80%) sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio per lo studio del parenchima cerebrale, con particolare attenzione alla presenza di White Matter Hypertintensities (WMHs). Risultati: IL33 era significativamente più alto in AP rispetto a HC [45,72 pg/ml (IQR 28,74-60,86) vs 14 pg/ml (IQR 6,55-36,35); p<0,05]. Al LASCA, la perfusione del sangue periferico (PBP) era significativamente più bassa in AP rispetto a HC [53,39 pU (IQR 40,94-65,44) vs 87 pU (IQR 80-98) p < 0,001]. I valori mediani di ROI1, ROI2 e ROI3 erano significativamente più bassi in AP rispetto a HC [97,32 pU (IQR 50,89–121,69) vs 131 pU (IQR 108-135); p <0,001], [58,68 pU (IQR 37,72–84,92) vs 83 pU (IQR 70-89), p < 0,05] e HC [52,16 (34,47–73,78) vs 85 (78-98), p <0,001] rispettivamente. Il gradiente prossimale-distale (PDG) è stato osservato in 18 su 40 (45%) AP. Il trattamento con SSA, PEG o Chirurgia non correlava con i parametri clinici, biochimici e strumentali. La presenza di WMHs era significativamente correlata alla durata di malattia (p 0,019) e all’assenza di PDG al LASCA (p 0,038). Un maggior carico lesionale (WMHs) era significativamente correlato all’ipertensione arteriosa. Dei pazienti under 65, 19/32 (59,3%) pazienti avevano cefalea primaria, di cui 17/32 (53,1%) avevano emicrania. L’emicrania non era significativamente correlata a WMHs, IL33, parametri LASCA e Ipertensione/OSAS (p>0,05). Discussione e Conclusione: IL33 sierico è più elevato in AP rispetto a HC; al contrario, una riduzione della PBP delle mani era presente in AP rispetto a HC, probabilmente a causa di disfunzione endoteliale, strettamente dipendente dall'acromegalia e non influenzata dalla scelta del trattamento. Il LASCA potrebbe pertanto essere proposto come metodica non invasiva ed economica per lo studio indiretto della disfunzione endoteliale in altri organi. Una più lunga durata di malattia acromegalica, la disfunzione endoteliale e l’ipertensione predispongono allo sviluppo di alterazioni della sostanza bianca, che sono solitamente poco considerate nella pratica clinica. Pertanto, lo studio del parenchima cerebrale deve essere incluso nel regolare monitoraggio di questi pazienti. Considerando il possibile impatto negativo delle WMHs, è lecito inoltre attuare strategie di prevenzione precoce per evitarne il possibile sviluppo. Infine, pur non influenzando la presenza di WMHs, l'emicrania è frequentemente riportata da AP e merita di essere attenzionata come comorbidità invalidante.