Titolo della tesi: Valutazione delle alterazioni cardiache radioindotte in vivo ed in vitro
Le malattie cardiovascolari (MCV) rivestono fra i primi posti per morbilità e mortalità. Fra le MCV, con una incidenza fra il 4 ed il 12%, si individuano le aritmie.
Tali patologie possono essere individuate e studiate con numerose metodologie diagnostiche, da quelle meno invasive come l’ECG a 12 derivazioni, passando a tecniche di Imaging più avanzato come l’ecocardiogramma, la Cardio-TC e Cardio-RM, fino a tecniche più invasive come gli studi di elettrofisiologia endocavitaria.
Le possibili cure delle aritmie prevedono metodi non invasivi come terapia farmacologiche orali fino a terapia più complesse come l’impianto di dispositivi quali PMK o ICD, ablazioni cardiache fino a denervazioni cardiache.
L’individuazione di tecniche meno invasive ha portato autori nel mondo ad iniziare studi che prevedessero l’uso della Radioablazione cardiaca con fotoni o particelle pesanti come i Protoni o Ioni Carbonio per ablare le aree aritmogene cardiache creando fibrosi cardiaca controllata con approccio non invasivo per il paziente.
Gli studi sono stati condotti su modelli ed è stata definita la Dose totale di 25 Gy in singola seduta come schedula di trattamento ottimale per raggiungere un’ablazione completa.
A tali studi preliminari hanno fatto seguito altri centri che hanno iniziato ad effettuare trattamenti sperimentali su pazienti umani ottenendo riduzione o eliminazione dello Storm Aritmico con effetti collaterali in acuto, quindi durante il trattamento o nei primi tre mesi dalla fine del trattamento stesso, minimi o nulli.
Tali risultati hanno portato in data 14/01/202 l’AIAC (associazione italiana di aritmologia e cardiostimolazione), nei pazienti considerati non idonei per trattamenti di ablazione convenzionale o refrattari ai trattamenti standard, a ritenere il trattamento radioterapico come una strategia promettente e non invasiva.
Oltre alla radioablazione cardiaca, anche molti trattamenti radioterapici su tumori limitrofi al cuore possono portare ad avere radiazioni diffuse alle sub-unità cardiache come la Radioterapia (RT) al polmone, al mediastino, all’esofago o alle strutture ossee circostanti e molti altri.
Il Dottorato di ricerca ha previsto tre fasi:
1. Valutazione in Vivo degli Effetti Tardivi dei trattamenti radianti
sulle Sub-Unità Cardiache con studio Retrospettivo
2. Valutazione in Vivo degli Effetti Tardivi dei trattamenti radianti
sulle Sub-Unità Cardiache con studio Prospettico
3. Valutazione in Vitro degli effetti radio-indotti in fibroblasti cardiaci murini.
Lo Studio 1, di tipo retrospettivo, èstato svolto presso il reparto di radioterapia dell’ospedale San Camillo de’ Lellis di Rieti ed ha previsto:
1. Ricerca e selezione dei pazienti radiotrattati su zone attigue al cuore (K polmone, K esofago, M+ vertebre dorsali…) con valutazione cardiologica (ECG, ecocardio/Cardio-TC o Cardio-RM) pre-RT;
2. Contornazione delle Sub-Strutture cardiache come da linee guide internazionali;
3. Ripianificazione e ricalcolo della dose ricevuta sulle sub-strutture cardiache ricontornate con valutazione effettuata tramite istogramma Dose/Volume (DVH) con ausilio di Software dedicati, Planning Treatment System (PTS);
4. Follow-Up radioterapico e cardiologico, a circa un anno dal trattamento radiante, per evidenziare eventuale insorgenza di alterazioni morfologiche e/o fisiopatologiche delle zone cardiache irradiate tramite esecuzione di nuovo esame cardiologico;
5. Correlazione alterazioni/dose assorbita
Le sub-unità cardiache oggetto della valutazione sono:
• Ventricolo sinistro
• Ventricolo destro
• Atrio sinistro
• Atrio destro
• Valvola aortica
• Valvola Polmonare
• Valvola Mitrale
• Valvola Tricuspide
Per ogni paziente è stata prima analizzata e poi effettuata una Conversione della Dose erogata in Dose normofrazionata normalizzata a 1.8-2 Gy/Fx (EQD2), per equiparare tutti i trattamenti e poter successivamente eseguire valutazione dei limiti di dose delle Sub-Strutture Cardiache (algoritmo di calcolo per conversioni dose: radformation.com/tools/bed-calculator).
Dopo aver valutato singolarmente le dosi ricevute su ogni sub-unità cardiaca di ogni paziente e dopo aver esaminato le dosi massime su ogni struttura cardiaca sui 30 pazienti oggetto dell’analisi, sono stati valutati i controlli cardiaci a distanza di almeno 6 mesi su ogni paziente.
Gli ecocardiogrammi oscillavano in un arco temporale minimo di 6 mesi e massimo di 6 anni.
Il confronto è stato tra l’ecocardiogramma pre-RT e l’ecocardiogramma temporalmente più distante dall’irradiazione cardiaca.
I risultati ottenuti in questo studio retrospettivo hanno evidenziato che tutti gli ecocardiogrammi tardivi hanno mostrato una FE sovrapponibile alla FE prima del trattamento radiante e non sono stati mostrati a distanza di tempo danni ecocardiograficamente visibili a livello morfologico o funzionale, inoltre anche a livello clinico nessun paziente ha mostrato o manifestato alterazioni cardiologiche riconducibili ad alterazioni radioindotte.
Tutto ciò porta a considerare che dosi radioterapiche con piani di cura normofrazionati fino a 60 Gy, non dirette a livello cardiaco, non sembrerebbero generare danni evidenti ma, chiaramente, considerando la ridotta casistica e la tipologia dei pazienti con minima possibilità di controlli a causa della patologia altamente invalidante di cui è affetto, non hanno permesso indagini più accurate che avrebbero potuto portare a valutazioni migliori.
Lo studio prospettico sperimentale in vivo ha previsto l’adesione del centro di radioterapia dell’ospedale di Rieti nel Consorzio VT ART: Radioablazione per la Tachicardia Ventricolare (VT-ART-P); ClinicalTrials.gov ID NCT06922214;
Sponsor Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Titolo dello Studio: VT-ART-P: Ablazione e radioterapia della tachicardia ventricolare, uno studio prospettico
L'obiettivo dello studio è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza della radioterapia stereotassica nell'ablazione non invasiva della tachicardia ventricolare refrattaria a qualsiasi altro tipo di trattamento.
Nel settembre 2024 è stato identificato ed arruolato nello studio un paziente di anni 75 con diagnosi di Tachicardia Ventricolare sostenuta con scariche di ICD (impianto nel 2017 senza reperimento del seno coronarico) in paziente con cardiopatia ischemica (pregresso CABG nel 2012) ad evoluzione dilatativa con severa riduzione della funzione ventricolare sinistra, FE 20-25%, CMD ipocinetica e stratificazione trombotica apicale.
Al monitoraggio remoto riportava numerosi episodi di TV interrotti da ATP e, in un episodio, da shock appropriato dal device.
Il paziente aveva raggiunto terapia farmacologica massimale e non aveva più indicazione ad ablazioni endocavitarie.
In data 31/10/2024, in collaborazione con la radioterapia del Policlinico A. Gemelli, il paziente ha eseguito Radioablazione Cardiaca con dose 25 Gy in singola seduta
Il paziente è stato valutato fino ad arrivare a 9 mesi dal trattamento radiante senza evidenziare ripresa di scariche aritmiche risultate azzerate o interventi dell’ICD.
Ad 8 mesi di distanza dalla radioablazione cardiaca l’ecocardiogramma di controllo era sovrapponibile con i precedenti riportando una FE 25%
In considerazione del tempo di F-UP pari a 8 mesi, si può evidenziare che non sono stati evidenziati effetti tardivi radioindotti a livello cardiaco né il paziente ha manifestato disturbi clinici riconducibili ad alterazioni cardiache dovute alla procedura.
Il terzo studio con Valutazione in Vitro degli effetti radio-indotti in fibroblasti cardiaci murini ha previsto:
1. Definizione di un piano di trattamento radioterapico dedicato con Dose equivalente a quella utilizzata nella Radioablazione cardiaca umana (25 Gy in monofrazione) di un pano con dose pari a 12,5 Gy e di un Test a 0 Gy;
2. Erogazione mediante Acceleratore Lineare (Linac) presso il reparto di Radioterapia dell’Ospedale San Camillo De Lellis di Rieti;
3. Analisi degli effetti del trattamento radioterapico in fibroblasti cardiaci murini presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Roma La Sapienza, prof. M. Sorice
Gli effetti sulle cellule sono stati valutati mediante:
• Saggio di vitalità: Trypan Blue Assay
• Saggi per l’apoptosi: attivazione delle caspasi (western blot)
I risultati ottenuti dimostrano che:
• Il confronto CTRL vs 12,5 Gy non è statisticamente significativo (p ≈ 0.086), ma vi è una tendenza alla riduzione della vitalità
• Il confronto CTRL vs 25 Gy mostra una differenza statisticamente significativa (p < 0.05), suggerendo che la dose di 25 Gy riduce significativamente la vitalità cellulare
Le cellule trattate a differenti tempi sono state sottoposte ad analisi dell’espressione di Parp1 clivata mediante western blot. Tale analisi ha evidenziato un aumento significativo dell’espressione di Parp1 clivata nei campioni stimolati con 12.5 Gy rispetto al controllo non stimolato; inoltre, nei campioni stimolati con una dose doppia a 25 Gy, l’espressione di Parp1 clivata risultava lievemente aumentata.
Questi dati indicano che il trattamento delle radiazioni induce danno con conseguente attivazione del processo riparativo del DNA
In conclusione in Radioterapia, i trattamenti STAR, insieme ad altre tipologie di radioterapia cardiaca sono attualmente terapie sperimentali.
Tali approcci, che spesso sono inseriti all’interno di Trial nazionali ed internazionali, hanno dato vantaggi a molti pazienti malati che non avevano più altre possibilità terapeutiche e sarebbero andati incontro ad un decesso ineluttabile.
In acuto, è ormai assodato che l’ablazione con dose totale 25 Gy in singola frazione del focus aritmogeno dia ottimi risultati sull’interruzione delle aritmie.
Ancora molto dovrà essere studiato per poter definire con esattezza quali sono gli effetti a lungo termine dell’irradiazione cardiaca per il trattamento delle aritmie con studi sia in vivo che in vitro che vadano sempre più ad indagare ogni possibile alterazione che potrebbe insorgere nel tempo ma ci lascia ben sperare che tale trattamento sia un potenziale ausilio nella cura di gravi patologie cardiache che generano sofferenza e morte.