CONCETTA ANNA GERMANO

Dottoressa di ricerca

ciclo: XXXIV



Titolo della tesi: ERK/AKT/mTORC1: cross-talk tra sintesi proteica, autofagia e sopravvivenza cellulare

Le alterazioni della via di PI3K/AKT/mTORC1 e della via di Ras-Raf-MEK-ERK sono aspetti caratteristici di vari tumori, tra cui le leucemie acute mieloidi (AML). L’esistenza di meccanismi feedback con cui queste vie si regolano tra loro ha messo in evidenza che, per controllare la progressione della patologia, non è sufficiente interferire con una sola via aberrante. La Rapamicina, inibitore di mTORC1, si è rilevata deludente proprio perché limitata da un’attivazione compensatoria delle vie a monte, PI3K/AKT e ERK, che rimodellano l’intero circuito di segnalazione. In questo lavoro abbiamo investigato il cross-talk tra ERK/AKT/mTORC1 nei meccanismi di sopravvivenza cellulare di due linee AML, U937 e THP1, e abbiamo dimostrato che l’inibizione di mTORC1/P70S6K con la Rapamicina (Rap) o Quercetina (Q) è associata con l’attivazione di ERK, perché sottratta da un loop inibitorio mTORC1-dipendente, la quale regola positivamente l’attività dello stesso mTORC1 sui suoi bersagli, P70S6K e 4EBP1, e svolge un ruolo pro-sopravvivenza. L’inibizione di mTORC1 è associata anche a una riduzione del flusso autofagico e a una inibizione della sintesi proteica, limitata dall’attivazione di ERK, in quanto questa MAPK contrasta non solo l’inibizione di 4EBP1, ma anche l’attività di eIF2-alpha, due vie molecolari fondamentali della sintesi proteica. Tuttavia, l’inibizione parziale di mTORC1, suggeriva l’esistenza di un’altra via di segnale, capace di mantenere un’attività residua di mTORC1. Abbiamo, quindi, dimostrato l’esistenza di un cross-talk costitutivo tra ERK e AKT nelle AML, fatto di meccanismi inibitori, per cui l’inibizione dell’una chinasi si accompagnava all’attivazione dell’altra, garantendo l’attività residua di mTORC1 e permettendo la sopravvivenza cellulare. Questi risultati sono rilevanti ai fini della dimostrazione di molecole che provocano la resistenza tumorale a inibitori di mTORC1.

Produzione scientifica

11573/1696201 - 2023 - mTORC1/ERK1/2 Interplay Regulates Protein Synthesis and Survival in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines
Germano, Concetta Anna; Clemente, Giuseppe; Storniolo, Antonello; Romeo, Maria Anele; Ferretti, Elisabetta; Cirone, Mara; Di Renzo, Livia Maria - 01a Articolo in rivista
rivista: BIOLOGY (Basel : MDPI) pp. - - issn: 2079-7737 - wos: WOS:000995573100001 (1) - scopus: 2-s2.0-85160229201 (1)

11573/1671663 - 2022 - Mechanisms of Sensitivity and Resistance of Primary Effusion Lymphoma to Dimethyl Fumarate (DMF)
Gonnella, Roberta; Zarrella, Roberta; Santarelli, Roberta; Germano, Concetta Anna; Gilardini Montani, Maria Saveria; Cirone, Mara - 01a Articolo in rivista
rivista: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES (Basel: MDPI Center) pp. 1-12 - issn: 1422-0067 - wos: WOS:000816242400001 (6) - scopus: 2-s2.0-85132150539 (8)

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