Dottorato in MEDICINA SPERIMENTALE

Titolo della tesi: "Nuovi approcci terapeutici nel melanoma e adenocarcinoma polmonare attraverso la generazione di organoidi da pazienti sottoposti a intervento chirurgico"

Il cancro rappresenta un ecosistema complesso costituito non solo da cellule neoplastiche, ma anche da numerose cellule non tumorali come componenti stromali ed immunitarie che definiscono il microambiente tumorale (TME, Tumor Microenvironment). Le interazioni tra cellule tumorali, matrice extracellulare e cellule non neoplastiche modulano in modo cruciale la progressione della malattia, la metastatizzazione e la risposta terapeutica. Tra i processi cellulari maggiormente alterati, il reprogramming metabolico e, in particolare il metabolismo lipidico, è emerso come un determinante chiave della sopravvivenza e dell’adattabilità tumorale. L’enzima Stearoyl-CoA Desaturasi 1 (SCD1), coinvolto nella sintesi di acidi grassi monoinsaturi (MUFA) a partire da grassi saturi (SFA), gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento della plasticità metabolica e nella regolazione delle cellule staminali tumorali (CSCs). La sua over-espressione è stata associata a proliferazione, invasività e resistenza farmacologica in diversi tumori, tra cui melanoma e adenocarcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). L’inibizione di SCD1, sia farmacologica sia genica, si è dimostrata capace di ridurre la vitalità delle CSCs, di indurre apoptosi e di ripristinare la sensibilità ai trattamenti convenzionali. Parallelamente, il metabolismo lipidico influenza profondamente anche le cellule immunitarie e stromali del TME, contribuendo alla formazione di un ambiente immunosoppressivo che favorisce la progressione neoplastica e la resistenza ai farmaci. Lo studio integrato delle interazioni metaboliche e immunologiche nel TME rappresenta quindi una prospettiva promettente per l’identificazione di nuovi biomarcatori predittivi e lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. In questo contesto, il presente progetto di ricerca si propone di indagare le interazioni tra metabolismo lipidico, microambiente tumorale e CSCs nel melanoma e nell’adenocarcinoma polmonare, con l’obiettivo di individuare nuovi bersagli molecolari e approcci terapeutici personalizzati. A tal fine, sono stati sviluppati e caratterizzati modelli tridimensionali (3D) in vitro, comprendenti organoidi derivati da paziente (PDOs), che riproducono fedelmente l’eterogeneità genetica, molecolare e funzionale del tumore originario. Questi modelli rappresentano un potente strumento preclinico per lo studio della risposta farmacologica e per la validazione di strategie terapeutiche personalizzate, aprendo la strada a una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza e a un progresso concreto verso la medicina di precisione in oncologia.