Dottorato in SCUOLA DI SCIENZE STATISTICHE

Titolo della tesi: Advances in the design of Bayesian clinical trials: error-based sample size determination and fast approximation of operating characteristics

Il disegno di trial clinici è un’attività complessa che richiede diverse decisioni, tra le quali la determinazione della dimensione campionaria ottimale, i criteri per dichiarare la superiorità del trattamento testato e, nei disegni adattivi, eventuali modifiche del protocollo del trial. Tali scelte vengono valutate attraverso le operating characteristics (OCs) del trial, come ad esempio le probabilità di errore di Tipo I e di Tipo II, la potenza e la dimensione campionaria attesa. In ambito bayesiano, il controllo formale degli errori e una valutazione efficiente delle OCs restano sfide metodologiche centrali, in particolare per disegni complessi. Questa tesi sviluppa strumenti metodologici a supporto della progettazione di studi clinici bayesiani lungo due linee di ricerca complementari. La prima linea di ricerca riguarda la determinazione della dimensione campionaria basata sul controllo congiunto delle probabilità predittive di errore. Deriviamo analoghi bayesiani degli errori frequentisti di Tipo I e di Tipo II introducendo due distribuzioni a priori di disegno, una sotto ciascuna ipotesi, e calcolando le corrispondenti probabilità di errore predittive. Proponiamo criteri basati sul controllo della media pesata o sul controllo congiunto di tali errori per determinare dimensioni campionarie ottimali, e illustriamo l’approccio nel contesto di disegni randomizzati. Lo stesso quadro metodologico viene esteso alla costruzione di un disegno a due stadi, nel quale il disegno ottimale è selezionato controllando congiuntamente le probabilità di errore predittive e la probabilità a posteriori di procedere correttamente al termine di ciascuno stadio. La seconda linea di ricerca affronta il costo computazionale associato alla valutazione delle OCs. Nella maggior parte dei casi, tale valutazione si basa su simulazioni Monte Carlo, che possono diventare proibitivamente onerose all’aumentare della complessità del disegno. Il capitolo introduce la Q-approximation delle OCs, una strategia generale basata su un’approssimazione quadratica della log-verosimiglianza e su argomenti di teoria asintotica. Il metodo può essere applicato a disegni che soddisfano il principio di verosimiglianza, inclusi disegni multistadio con regole di arresto, disegni con randomizzazione adattiva e disegni che integrano dati esterni. Negli esempi riportati, la stima tramite Monte Carlo ha richiesto un tempo computazionale tra 150 e 1900 volte superiore rispetto alla Q-approximation per ottenere un’accuratezza comparabile.