Dottorato in FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA

Titolo della tesi: Pharmacological modulation of the gut microbiota and epithelial barrier: new therapeutic perspectives in obesity

L’obesità rappresenta una delle principali sfide sanitarie del XXI secolo, avendo raggiunto proporzioni epidemiche ed impattando profondamente sia la salute che l’economia globale. È caratterizzata da un eccessivo accumulo di tessuto adiposo (TA) e rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di sindrome metabolica, patologie cardiovascolari e disturbi neuropsichiatrici. La sua eziologia è multifattoriale, ma l’ambiente “occidentalizzato”, caratterizzato da alimenti ipercalorici facilmente accessibili e da stili di vita sedentari, rappresenta una delle principali cause dello squilibrio cronico tra assunzione e dispendio energetico che ne è alla base. L’esposizione cronica a diete ricche di grassi (HFD) induce disbiosi intestinale, ovvero una perdita della biodiversità del microbiota intestinale, e infiammazione di basso grado, che compromettono la barriera epiteliale e favoriscono la cosiddetta “sindrome dell’intestino permeabile”. Queste alterazioni interrompono i circuiti neuroepiteliali deputati al controllo dell’omeostasi energetica lungo l’asse intestino-cervello. In tale scenario, il sistema enteroendocrino svolge un ruolo cruciale: ormoni come leptina, insulina, grelina e peptide YY (PYY) regolano appetito e metabolismo energetico, ma la loro secrezione e sensibilità risultano influenzate dalla disbiosi e dalla perdita di integrità della barriera intestinale. La perturbazione coordinata delle vie microbiche, metaboliche ed endocrine contribuisce quindi all’instaurarsi e al mantenimento dello stato obeso. La crescente prevalenza globale dell’obesità ha reso dunque urgente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Alla luce di ciò, la presente tesi di dottorato ha esplorato nuove strategie probiotiche capaci di modulare il microbiota intestinale e i segnali neuroendocrini per contrastare le disfunzioni metaboliche e comportamentali associate all’obesità. Nel primo studio, è stato sviluppato un ceppo ingegnerizzato di Lactobacillus paracasei F19 in grado di produrre in situ oleoiletanolamide (OEA), un lipide endogeno con proprietà anoressizzanti e antinfiammatorie. Questo approccio ha migliorato il profilo metabolico e comportamentale in topi nutriti con HFD, preservando la funzione di barriera e la comunicazione lungo l’asse intestino-cervello. Nel secondo studio, l’attenzione si è focalizzata sul batterio intestinale umano Phascolarctobacterium faecium, la cui somministrazione ha ridotto l’assunzione calorica stimolando la secrezione precoce di PYY e limitando l’adiposità anche tramite l’accelerazione del transito intestinale e la riduzione dell’assorbimento lipidico. Nel complesso, questi risultati dimostrano che l’impiego di batteri intestinali, nativi o ingegnerizzati, può modulare in modo mirato la fisiologia dell’ospite, influenzando la secrezione di metaboliti e ormoni coinvolti nella regolazione dell’appetito, del metabolismo e dell’omeostasi energetica. Ciò apre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie probiotiche innovative nella prevenzione e nel trattamento dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche e neurocomportamentali.