Titolo della tesi: STAT3 pathways: central signaling hub in carcinogenesis
La proteina (STAT3) trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 è un importante oncogene e un regolatore centrale di molteplici vie di segnalazione coinvolte nel cancro. A differenza delle cellule normali, in cui l’attivazione di STAT3 è transitoria, le cellule tumorali mostrano spesso un’attivazione cronica di STAT3, che promuove proliferazione, sopravvivenza, angiogenesi e riprogrammazione metabolica. Questa tesi ha avuto l’obiettivo di determinare se STAT3 svolga un ruolo pleiotropico sia nella cancerogenesi chimica sia nel metabolismo tumorale dei tumori ormono-dipendenti, e di valutare come la sua funzione possa essere modulata attraverso modificazioni post-traduzionali (PTMs) o vie di segnalazione interagenti. I risultati mostrano che il β-HCH riduce l’efficacia dei chemioterapici in diversi modelli cellulari (MCF-7, H358, LNCaP, HepG2). In questo contesto, la proteina STAT3 svolge un ruolo centrale. Infatti, inibendone l’attività, l’efficacia del farmaco antitumorale viene ripristinata. Successivamente, sono stati esaminati gli effetti del condensato di fumo di sigaretta (CSC) nelle cellule HepG2, mostrando che sia STAT3 sia il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) traslocano nel nucleo, formando un circuito regolatorio funzionale responsabile della progressione tumorale. La localizzazione nucleare di queste proteine amplifica infatti la trascrizione di geni come IDO e NOX-1, promuovendo la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), l’attivazione della via non canonica di STAT3, la quale risulta essere associata ad una maggiore aggressività tumorale. Nei modelli tumorali più aggressivi, infatti, rappresentati nei nostri esperimenti dalle linee DU-145 (carcinoma prostatico) e KPL-4 (carcinoma mammario), STAT3 partecipa a un loop con PKM2 e HIF-1α che sostiene la transizione metabolica verso la glicolisi anaerobica. Abbiamo dimostrato come la modulazione di PKM2, HIF-1α tramite trattamento con serina e N-acetilcisteina (NAC) abbia ridotto l’attività di STAT3, sia mitocondriale che nucleare e revertito l’effetto Warburg, soprattutto con l’utilizzo della NAC. Successivamente ci siamo focalizzati sull’analisi delle PTMs di STAT3 nelle linee LNCaP (ormonoresponsiva) e DU-145 (ormonoresistente) e i risultati ottenuti hanno rivelato una regolazione differenziale in base all’aggressività tumorale: l’acetilazione è risultata associata agli stadi iniziali del tumore, mentre la poli-ADP-ribosilazione è correlata a fenotipi altamente proliferativi e ricchi di ROS. Questi risultati confermano STAT3 come un nodo centrale in grado di integrare segnali, metabolismo e modificazioni post-traduzionali nella progressione tumorale.