Titolo della tesi: Effects of the loss of the KCASH2 oncosuppressor on colon inflammation and tumorigenesis
KCASH2 è un membro della famiglia delle proteine KCASH e agisce come regolatore negativo della via di segnalazione Hedgehog (Hh), fondamentale durante lo sviluppo embrionale e, quando deregolata, contribuisce alla tumorigenesi di vari organi. Numerose evidenze mostrano che la segnalazione di Hh svolge un ruolo chiave nello sviluppo intestinale, nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e del cancro colorettale (CRC), ma anche nella modulazione delle risposte immunitarie e infiammatorie all’interno del microambiente intestinale.
Data l’importanza di KCASH2 come regolatore negativo della via di Hh, abbiamo investigato come la sua perdita influenza lo sviluppo, la progressione e la risposta immunitaria nell’infiammazione del colon e nel CRC associato all’infiammazione, utilizzando il modello di cancro associato alla colite indotto da AOM/DSS nei topi KCASH2-KO, precedentemente generati nel nostro laboratorio.
In condizioni fisiologiche, l’assenza di KCASH2 porta a un’aumentata attività della via di Hh nel colon e negli organi linfoidi, tra cui milza, linfonodi mesenterici e inguinali, suggerendo un ruolo funzionale di KCASH2 in questi tessuti. A seguito del trattamento con AOM/DSS, i topi KCASH2-KO mostrano una maggiore sensibilità, caratterizzata da una perdita di peso più marcata, un aumento della mortalità e un danno più severo alla mucosa intestinale. Coerentemente, questa aumentata sensibilità durante la fase acuta dell’infiammazione è risultata correlata a una riduzione delle popolazioni immunitarie coinvolte nei processi di riparazione tissutale. Infatti, le analisi di citometria a flusso della milza e del colon hanno rivelato che l’assenza di KCASH2 è associata a una riduzione delle cellule immunitarie di tipo 2 (Th2, ILC2, DC2), linfociti Treg, linfociti Th17, cellule natural killer (NK) e delle popolazioni mieloidi come eosinofili e neutrofili.
Infine, abbiamo analizzato gli effetti della perdita di KCASH2 sullo sviluppo e la progressione del CRC dopo 12 settimane di trattamento con AOM/DSS. L’analisi macroscopica del colon ha mostrato che i topi KCASH2-KO sviluppano un numero maggiore di lesioni tumorali, caratterizzate da un aumento dell'area e della dimensione rispetto ai topi di controllo. In conclusione, KCASH2 emerge come un regolatore chiave della risposta infiammatoria e della progressione tumorale nel colon, rappresentando un potenziale target terapeutico nelle malattie intestinali in cui la via di Hh è deregolata.