Dottorato in TECNOLOGIE BIOMEDICHE INNOVATIVE IN MEDICINA CLINICA

Titolo della tesi: Studio dei cambiamenti morfologici e molecolari del tessuto adiposo in pazienti con neoplasie associate a cachessia

Introduzione La cachessia si verifica frequentemente nei pazienti oncologici determinando profonde modificazioni metaboliche. Il Browning del tessuto adiposo (TA) è un fenomeno che favorisce la termogenesi e il dispendio energetico e, nel cancro, si ipotizza possa essere uno dei principali determinanti dell'atrofia del TA. Scopo Valutazione dei cambiamenti istomorfologici, compreso il grado di fibrosi e di infiammazione, e molecolare del processo di browning del TA sottocutaneo (SAT) in pazienti con neoplasie del tratto gastroenterico (GI), con e senza cachessia, sottoposti a chirurgia. Materiali e metodi Sul SAT, di pazienti sottoposti a chirurgia per neoplasie GI (gastriche, colon-retto, pancreas), con e senza cachessia, e di pazienti controllo, sono state effettuate valutazioni della cross-sectional area degli adipociti (CSA) e del tessuto fibroso; immunoistochimiche per la caratterizzazione e quantizzazione dell’infiltrato infiammatorio (CD3, CD20, CD68). Inoltre, su prelievo di SAT sono state effettuate analisi di espressione genica dei principali marcatori di browning quali Cidea, Ucp1, Pgc1α, Tbx1, Tmem26, Eva1, Dio2, Pthr, Pdk4 (RT-PCR) e proteica di UCP1 e PGC1α (Western Blot). Risultati 42% dei pazienti erano cachettici. La CSA del SAT era ridotta nei pazienti rispetto ai controlli (p<0.001) e nei cachettici rispetto ai non-cachettici (p=0.03). La fibrosi è risultata aumentata nei pazienti neoplastici rispetto ai controlli (p=0.0001) e nei cachettici rispetto ai non-cachettici (p=0.03). Abbiamo osservato un più alto numero di macrofagi e linfociti T nel SAT dei pazienti oncologici rispetto ai controlli (p=0.002) ed un aumento dei linfociti T nei pazienti cachettici rispetto ai non-cachettici (p=0.025). I pazienti avevano livelli più bassi di mRNA di Ucp1 e più elevati di mRNA di Cidea e di Tmem26 rispetto ai controlli (p=0.01). I pazienti cachettici mostravano livelli più elevati di mRNA di Pgc1α rispetto ai non cachettici (p=0.03) e ai controlli (p=0.016). Non si evidenziavano differenze nell’espressione genica di Cidea rispetto alla sede del tumore, mentre si osservava maggiore espressione di Pgc1α nel cancro del pancreas rispetto a quello del colon-retto, e di UCP1 nel cancro del colon-retto rispetto al cancro gastrico e del pancreas. Più elevata l’espressione proteica di PGC1α nei pazienti neoplastici rispetto ai controlli (p=0.005), soprattutto in caso di tumore del pancreas (p=0.004). Si osservavano differenze nell’espressione proteica di UCP1 tra pazienti con cancro del pancreas rispetto al colon-retto (p=0.002) e ai controlli (p=0.031). Conclusioni I dati ottenuti indicano che in corso di cachessia neoplastica si è osservata una riduzione della CSA, aumento della fibrosi e aumento dell’infiltrato infiammatorio del SAT. Nella cachessia neoplastica diversi marcatori di browning del SAT risultano deregolati ed in particolare il cancro del pancreas si associa a modulazioni di UCP1 e PGC1α; PGC1α risulta particolarmente espresso nei pazienti cachettici, con implicazioni cliniche che dovrebbero essere ulteriormente chiarite.