Dottorato in BIOLOGIA UMANA E GENETICA MEDICA

Titolo della tesi: New insights into Inflammatory Bowel Disease-associated fibrosis

La fibrosi è una risposta patologica di riparazione a un danno tissutale cronico o persistente, caratterizzata da un’eccessiva deposizione di matrice extracellulare e dalla perdita della normale architettura del tessuto. A livello intestinale, rappresenta una delle principali complicanze delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), manifestandosi sia nella malattia di Crohn (CD) che nella colite ulcerosa (UC), sebbene con maggiore frequenza e gravità nella CD. Una volta instaurata, la fibrosi intestinale può determinare la formazione di stenosi, ostruzione e la necessità di interventi chirurgici. Nonostante la sua rilevanza clinica, i meccanismi molecolari alla base della fibrogenesi intestinale rimangono solo parzialmente compresi e, ad oggi, non esistono terapie antifibrotiche specifiche. L’obiettivo principale di questa tesi è stato quello di fornire una comprensione più ampia e dinamica della fibrogenesi come processo attivo, finemente regolato a livello sia trascrizionale che traduzionale. Abbiamo sviluppato un modello di fibrosi indotta da infiammazione utilizzando organoidi intestinali derivati da biopsie di pazienti con CD e UC e da controlli sani, al fine di riprodurre l’interazione tra infiammazione e rimodellamento tissutale. La stimolazione con TNF-α e TGF-β1 ha riprodotto le principali caratteristiche fibrotiche e rivelato una firma trascrizionale specifica della CD, arricchita in regolatori nucleari, evidenziando differenze intrinseche tra i sottotipi di IBD. Parallelamente, è stato valutato il potenziale antinfiammatorio e antifibrotico dei composti naturali Scutellaria baicalensis Georgi e Boswellia serrata in cellule epiteliali intestinali e fibroblasti. Entrambi gli estratti hanno ridotto l’espressione di marcatori pro-infiammatori e fibrotici, modulando ZNF281, un fattore di trascrizione chiave che collega la transizione epitelio-mesenchimale all’attivazione dei fibroblasti. Infine, è stato esplorato il controllo traduzionale come ulteriore livello regolatorio della fibrogenesi intestinale, mostrando che ZNF281 può influenzare la sintesi proteica attraverso la modulazione di eIF4EBP1 ed eIF4EBP2, suggerendo una connessione tra le reti trascrizionali e traduzionali durante la fibrosi. Grazie all’integrazione di approcci multipli e complementari, questo lavoro propone una visione integrata della fibrogenesi intestinale, identificando nuovi strumenti sperimentali, meccanismi regolatori e potenziali strategie terapeutiche mirate alla prevenzione o attenuazione delle complicanze fibrotiche nelle IBD.