Dottorato in MEDICINA MOLECOLARE

Titolo della tesi: Deciphering the impact of a diagnostic/prognostic miR-1, miR-26a-1 and miR-487 signature in the response to treatment in human glioblastomas

I glioblastomi (GBM) sono tumori cerebrali aggressivi e rappresentano una delle forme di cancro più difficili da diagnosticare e trattare. Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili includono l'intervento chirurgico seguito da chemioterapia con l'agente alchilante del DNA temozolomide (TMZ) e radioterapia. Tuttavia, la prognosi per i pazienti rimane sfavorevole a causa dell’elevata eterogeneità tumorale, della capacità delle cellule tumorali di infiltrarsi nei tessuti circostanti e della resistenza intrinseca o acquisita alle terapie. Comprendere i meccanismi di resistenza, insieme all’identificazione di nuovi biomarcatori, è fondamentale per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. I microRNA (miRNA) svolgono un ruolo importante nella biologia dei gliomi, modulando sia la tumorigenesi che la risposta alle terapie. Recentemente, abbiamo identificato una signature di tre microRNA, con valore diagnostico/prognostico, costituita dal miR-1-3p, miR-26a-1-3p e miR-487b-3p, che mostra un ruolo oncosoppressore su diverse funzioni biologiche del glioma. In questo lavoro di tesi, abbiamo studiato gli effetti del potenziale terapeutico di questa signature di tre microRNA come regolatrice della risposta al TMZ. Abbiamo riscontrato che l'espressione ectopica dei tre miRNA in neurosfere derivate da pazienti con GBM, trattate con TMZ, riduceva la proliferazione cellulare e la vitalità delle cellule, inducendo necroptosi. Inoltre, abbiamo identificato WT1 e FOXA1, due fattori di trascrizione specificamente coinvolti nella resistenza al TMZ, come nuovi bersagli diretti della signature. Di particolare rilievo è il fatto che la repressione di WT1 e FOXA1, indotta dai miRNA, portava a una riduzione dell’espressione del Recettore degli Androgeni (AR), a un’inibizione della formazione di sfere tumorali ed a una riduzione della staminalità delle cellule tumorali. Questi risultati sono stati confermati anche mediante l'uso dell’inibitore del recettore degli androgeni, Enzalutamide, confermando il coinvolgimento della via di segnalazione AR. I nostri dati indicano che la firma miR-1-3p/miR-26a-1-3p/miR-487b-3p, che influenza la risposta al trattamento e la staminalità cellulare, potrebbe aprire la strada a terapie complementari basate su miRNA per i pazienti affetti da GBM.