Dottorato in INNOVATION IN IMMUNO-MEDIATED AND HEMATOLOGICAL DISORDERS

Titolo della tesi: Role of TP53 mutations and of MRD monitoring by IG/TR rearrangements in refining prognosis of KTM2A-rearranged adult B-lineage Acute Lymphoblastic Leukemia patients

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) con fusione KMT2A::AFF1 t(4;11)(q21;q23) rappresenta un sottogruppo ad alto rischio con prognosi sfavorevole sia nella popolazione pediatrica sia negli adulti. Negli adulti, i riarrangiamenti KMT2A rappresentano circa il 5–10% dei casi BCR::ABL1-negativi e sono tipicamente associati a conta leucocitaria elevata, immunofenotipo pro-B e età più avanzata. Nonostante tassi comparabili di remissione completa (CR) e negatività della malattia residua minima (MRD) dopo l’induzione, i pazienti KMT2A::AFF1-positivi presentano sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza senza eventi (EFS) significativamente più brevi rispetto ai pazienti KMT2A-negativi. Considerando gli attuali risultati della BCP-ALL nei giovani adulti, abbiamo ipotizzato che alterazioni genomiche aggiuntive, in particolare coinvolgenti TP53, ed il monitoraggio MRD basato sui riarrangiamenti IG/TR potessero migliorare la stratificazione prognostica negli adulti con LLA KMT2A-r. Per testare questa ipotesi, sono stati identificati 27 pazienti con riarrangiamento KMT2A all’interno di una coorte di 292 adulti arruolati nei protocolli LAL2317 e LAL1913 per BCP-ALL Ph-negativa. Sono state analizzate mutazioni di sequenza di TP53 e la MRD è stata valutata mediante una strategia a “doppio target”, confrontando i livelli del trascritto di fusione KMT2A con i riarrangiamenti clonali IG/TR. I risultati hanno mostrato che le mutazioni di TP53 incluse varianti clonali e subclonali sono presenti nel 36% dei pazienti valutabili (9/25), e risultano fortemente associate ad esiti clinici sfavorevoli: nello specifico, uno dei due casi refrattari, due pazienti recidivati e l’unico paziente deceduto durante l’induzione mostrano una mutazione TP53 clonale, mentre un paziente recidivato presenta una mutazione subclonale. Inoltre, i pazienti con TP53 mutato mostrano una risposta MRD significativamente compromessa sia al Timepoint 1 (TP1) sia al successivo TP2, mentre oltre metà dei pazienti TP53 wild-type raggiunge la negatività MRD. La seconda parte dello studio ha valutato l’utilità del trascritto di fusione KMT2A come marker MRD rispetto ai riarrangiamenti IG/TR. Il monitoraggio MRD basato su IG/TR non ha rilevato malattia residua nel 41% dei casi KMT2A::AFF1-positivi, confermando la superiorità prognostica della MRD basata sul trascritto di fusione KMT2A. Infine, è stata osservata una forte prevalenza per i riarrangiamenti della famiglia genica VH6, riscontrata nel 76% dei pazienti con KMT2A-r, assente nei controlli Pro-B Ph-negativi e Ph-positivi, suggerendo un potenziale biomarcatore biologico specifico della leucemogenesi guidata da KMT2A. In conclusione, le mutazioni di TP53 identificano un sottogruppo di pazienti ad alto rischio, la valutazione MRD basata su KMT2A fornisce informazioni prognostiche più affidabili rispetto al monitoraggio IG/TR, e l’uso del gene VH6 può rappresentare un biomarcatore distintivo in questa popolazione. Questi risultati supportano la necessità di strategie terapeutiche precoci, intensive e mirate negli adulti con LLA KMT2A-r.