Dottorato in MEDICINA MOLECOLARE

Titolo della tesi: CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA NEL CANCRO AL SENO BRCA RELATO E SCELTE DI TRATTAMENTO PER LA SINDROME GENITO URINARIA (GSM) NELLE SURVIVORS.

Introduzione: Il tumore al seno è la neoplasia più frequentemente diagnosticata nelle donne. Insorge solitamente in persone senza alcuna predisposizione genetica (70-80%), tuttavia il 5-10% dei casi è associato a sindromi ereditarie. Le mutazioni patogenetiche nei geni BRCA1 e BRCA2 aumentano il rischio di insorgenza rispettivamente del 65% e del 45% e sono responsabili del 90% di tutti i casi di Tumore Mammario Ereditario. Esiste spesso una correlazione tra il tipo di variante patogenetica (VP) e le caratteristiche fenotipiche del cancro sviluppato; dati ampi presenti in letteratura correlano con maggiore frequenza l’insorgenza di tumori tripli negativi alle mutazioni BRCA1, mentre la positività ai recettori ormonali appare di maggiore riscontro nelle mutazioni del gene BRCA2. La prevalenza della positività di HER2 tra i tumori al seno nelle portatrici di mutazioni BRCA1/2 è descritta in modo scarso e variabile, variando rispettivamente da 0% a 10% e da 0% a 13% nelle portatrici di BRCA1 e BRCA2. Le donne affette da tumore mammario BRCA correlato rappresentano una popolazione particolare in quanto molto spesso mostrano insorgenza del cancro in giovane età e/o sono sottoposte a chirurgia profilattica o a trattamenti medici mirati, andando pertanto a rappresentare una sottopopolazione ancor più fragile tra quella delle breast cancer survivors (BCS). Obiettivo dello studio: Studio retrospettivo-prospettico il cui scopo è stato quello di descrivere le caratteristiche istopatologiche dei tumori della mammella BRCA correlati in una coorte di pazienti portatrici di variante patogenetica sui geni BRCA1/BRCA2; in una seconda fase del lavoro, in un sottogruppo di donne BCS con BC early stage, abbiamo valutato la sicurezza e l’efficacia del trattamento con laser vaginale CO2 per la sintomatologia riferibile alla sindrome genito-urinaria severa che queste donne presentavano. Materiali e Metodi: Di 2030 donne BC che avevano avuto accesso ai Dipartimenti di Ginecologia, Oncologia e Radiologia del Policlinico Umberto I dal gennaio 2016 al gennaio 2020, la cui storia clinica è stata valutata, 171 BCS risultate positive al test genetico per VP sono state incluse nel nostro lavoro, indipendentemente dal tipo istologico o dallo stadio della malattia. Ne è stata raccolta l’anamnesi familiare e patologica, l’età di insorgenza della malattia, lo stato menopausale, il sottotipo istologico del tumore, il fenotipo molecolare e lo stadio della malattia (I-IV). Successivamente, sono state classificate sulla base dello stato di espressione immunoistochimica di ER, PR e HER2. In una seconda fase del lavoro, è stato condotto uno studio pilota a singolo braccio su 39 pazienti sopravvissute ad un early stage breast cancer ad esordio precoce con GSM severa; le partecipanti, che hanno ricevuto un counseling adeguato circa le opzioni di trattamento della GSM nelle BCS e che hanno acconsentito al trattamento con laser vaginale frazionato CO2, hanno ricevuto tre trattamenti di terapia laser CO2 vaginale, l’uno a distanza di 30 giorni dal precedente; è stato quindi disposto per le stesse un follow-up a 4 settimane, 6 mesi e 12 mesi dall’ultimo trattamento laser ricevuto. Il Vagina and Vulva Health index (VVHI), il Female Sexual Function Index (FSFI), il Urinary Distress Inventory (UDI) e gli eventi avversi sono stati raccolti e segnalati per il follow-up di un anno. Le variazioni nei punteggi sono state confrontate tra i follow-up a quattro settimane e sei mesi e a sei mesi e un anno. Risultati: Delle 171 donne incluse nel nostro studio 137 sono risultate portatrici di VP su BRCA1, 30 di VP sul BRCA2, 4 con mutazione su entrambi i geni dove però la VP identificata era per tutte sul gene BRCA1. L'età media alla diagnosi di BC è stata di 40 e 42,6 anni, con insorgenza più precoce per i tumori BRCA1 correlati rispetto ai BRCA2 correlati. I sottotipi istologici più frequentemente riscontrati sono principalmente il duttale (79%), seguito dal midollare (10,3%) nelle pazienti BRCA1 mutate, mentre il duttale (72,2%), seguito dal lobulare (20%) nelle pazienti BRCA2 mutate. Una percentuale più alta di tumori BRCA2 sono HER2-positivi, rispetto ai tumori BRCA1 (20,8% vs 5,6%); l'espressione di ER è più frequente nel sottogruppo BRCA2 (58,3% vs 21,1%); i tumori TNBC sono stati riscontrati soprattutto nel sottogruppo BRCA1 (72,2% vs 16,7%). Nel sottogruppo di pazienti seguite con laser terapia per GSM non abbiamo registrato differenze statisticamente significative nel VVHI tra il follow-up eseguito a 4 settimane e quello effettuato a 6 mesi dal termine del trattamento. L’ FSFI e il punteggio del UDI sono risultati migliorati rispetto al basale e non abbiamo registrato differenze statisticamente significative tra gli score FSFI (p= 0,874) e lo UDI (p= 0,223) tra i follow-up eseguiti a 4 settimane e a 6 mesi dal termine del trattamento. Conclusioni: BRCA1 e BRCA2 possono essere utilizzati come biomarcatori di utilità predittiva nello studio del tumore mammario ereditario e permettono di prevedere aggressività e caratteristiche specifiche della neoplasia. Uno studio più approfondito della correlazione tra genotipo e fenotipo consente di intervenire preventivamente in modo appropriato e di migliorare l’approccio terapeutico tramite terapie target personalizzate. La laser terapia potrebbe rappresentare un mezzo importante per il trattamento della GSM nella donna BCS. Tuttavia, sono necessarie ulteriori considerazioni preliminari che possano evidenziare l'efficacia dei trattamenti laser come opzione di prima scelta. E' auspicabile che ci siano ulteriori valutazioni di efficacia e sicurezza a lungo termine nelle donne BCS.