Thesis title: Ruolo degli osteoclasti nella patogenesi della Displasia Fibrosa: studi in vitro e in vivo
La Displasia Fibrosa/Sindrome di McCune Albright (DF/SMA; OMIM#174800) è una malattia genetica dello scheletro causata da mutazioni gain-of-function del gene GNAS che codifica per la subunità α della proteina G stimolatoria (Gsα). L’aumentata osteoclastogenesi, causa di eccessivo riassorbimento osseo, svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione delle lesioni DF. Studi recenti hanno dimostrato che l’inibizione della formazione degli osteoclasti mediante un anticorpo anti-RANKL è una strategia terapeutica in grado di migliorare la malattia. Tuttavia, i gravi effetti collaterali associati a questo trattamento rendono necessario cercare nuovi approcci finalizzati a inibire la formazione o modulare la funzione degli osteoclasti nelle lesioni. A tale scopo, ho sviluppato tre linee di ricerca aventi come oggetto la comprensione dei meccanismi di formazione e delle caratteristiche degli osteoclasti nella DF. Nella prima linea di ricerca ho analizzato l’espressione e il ruolo nell’osteoclastogenesi della neurotrofina Brain derived neurotrophic factor (BDNF) mediante esperimenti condotti su biopsie ossee umane e su un modello murino transgenico di DF (topi EF1α-GsαR201C). Questi studi hanno dimostrato che l’inibizione di BDNF riduce il numero di osteoclasti nelle lesioni murine di DF, fornendo così un nuovo potenziale target terapeutico per la malattia. La seconda linea di ricerca è stata indirizzata allo studio degli effetti diretti della mutazione di Gsα sulle cellule del lineage osteoclastogenico. Esperimenti di osteoclastogenesi in vitro effettuati usando precursori degli osteoclasti isolati da topi wild-type e topi EF1α-GsαR201C hanno dimostrato per la prima volta che la mutazione attivante di Gsα modula il differenziamento e il profilo di espressione genica degli osteoclasti maturi. Infine, nella terza linea di ricerca ho analizzato la distribuzione della mutazione di Gsα nelle diverse componenti del tessuto patologico di lesioni DF umane, isolate mediante microdissezione laser, e ho dimostrato per la prima volta la presenza della mutazione di Gsα negli osteoclasti umani.