Dottorato in MEDICINA TRASLAZIONALE E ONCOLOGIA

Titolo della tesi: Il ruolo di p27Kip1 nella risposta a CDK-inibitori nei tumori del colon-retto K-RAS mutati

Il Carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta la terza neoplasia più comune al mondo; l’andamento clinico dei pazienti è in gran parte determinato dal sottotipo molecolare e dalle mutazioni che caratterizzano ciascuna neoplasia. Ad esempio, la presenza di mutazione del gene KRAS (KRASMUT) riduce drammaticamente la scelta terapeutica, rendendo poco o nulla efficace l’utilizzo di inibitori di EGFR, ed influenza negativamente la prognosi. Di conseguenza, nel contesto di neoplasie KRASMUT, la somministrazione di farmaci CDK-inibitori (CDKi) potrebbe rappresentare una valida opzione; tuttavia, l’esistenza di meccanismi di resistenza intrinseca o acquisita costituisce un rilevante ostacolo al loro impiego nella pratica clinica. Inoltre, ad oggi, non esistono biomarcatori in grado di identificare quali pazienti siano sensibili al trattamento con CDKi o strategie idonee a superare la farmaco-resistenza. In diversi modelli preclinici di tumori non colon-rettali, p27kip1 è stato riconosciuto come coinvolto nella resistenza a CDKi. Scopo di questo studio è investigare il ruolo di p27kip1 nella risposta al Palbociclib, inibitore selettivo di CDK4/6 e capostipite dei CDKi, nei tumori del colon-retto KRASMUT. I risultati sperimentali mostrano come i livelli di espressione basale di p27kip1 correlino significativamente con la risposta al Palbociclib di tumori CRC in vitro ed in vivo. Inoltre, generando un modello di CRC con resistenza acquisita al Palbociclib, noi abbiamo dimostrato una stretta correlazione tra l’aumentata espressione di p27kip1, CDK4 ed il fenotipo resistente. Infatti, le cellule neoplastiche resistenti mostravano un aumento di stabilità di CDK4, quando essa era legata a p27kip1. In queste condizioni, abbiamo osservato che p27kip1 veniva fosforilato sul residuo tirosinico Y88 da Src, suggerendo che il legame tra CDK4 e p27 possa impedire l’azione del Palbociclib, lasciando in ultimo CDK4 attivo. Coerentemente, la somministrazione a basse dosi di Src-inibitori ripristinava la sensibilità al Palbociclib nelle cellule resistenti. Dal momento che p27kip1 è diversamente espresso nei campioni di CRC, il presente studio supporta la possibilità che p27kip1 sia un innovativo biomarcatore utile a stratificare i pazienti affetti da CRC secondo la sensibilità ai CDKi e, inoltre, suggerisce un trattamento combinato con Src-inibitori come scelta terapeutica nei tumori resistenti.