Dottorato in INNOVATION IN IMMUNO-MEDIATED AND HEMATOLOGICAL DISORDERS

Titolo della tesi: Role of donor clonal hematopoiesis-related mutations in recipients’ immunologic recovery after allogeneic stem cell transplantation

L’emopoiesi clonale (CH) e’ un fenomeno riguardante fino al 20% della popolazione generale superiore ai 40 anni, con incremento lineare rispetto all’eta’. Quando la singola aberrazione genetica determinante la formazione di un clone ha una frequenza di variante allelica (VAF) >2%, il quadro prende il nome di emopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP), integrato nella classificazione WHO 2022. Rimane tuttavia ancora sconosciuta la funzione biologica di cloni con VAF<2%, altrettanto comuni nella popolazione generale. Recentemente e’ stata dimostrata la capacita’ di attecchimento della CH sviluppatasi in donatori sani di età superiore a 40 anni nel paziente ricevente un trapianto allogenico di staminali emopoietiche (HSCT). In questo contesto, alcuni degli studi pubblicati hanno mostrato un vantaggio nella progression-free survival e nell’incidenza cumulativa di recidiva accompagnate da un maggiore tasso di graft-versus-host-disease (GVHD) cronica, nei pazienti che avevano ricevuto un HSCT da donatore con CH determinata da mutazione del gene DNMT3A (DNMT3A-CH), il piu’ comunemente coinvolto nella CH. Nel presente studio vengono riportati i risultati dell’analisi citofluorimetrica della ricostituzione immunitaria post-HSCT nei pazienti trapiantati da donatore con CH. I dati sono stati paragonati a quelli di una coorte di controllo costituita da pazienti trapiantati da donatore senza CH (No-CH), al fine di individuare differenze nella dinamica quantitativa e qualitiva della risposta immunologica post-HSCT in grado di potenziare l’incidenza di GVHD cronica ed allo stesso tempo di evocare un effetto graft-versus-tumor. L’analisi rivela che la presenza di specifiche mutazioni che definiscono la CH guidano una differente ricostituzione immune. Il sottogruppo di pazienti trapiantati da donatore con DNMT3A-CH presenta un trend nella ricostuzione delle sottopopolazioni T e dei rispettivi stati funzionali significativamente diversa dal sottogruppo No-CH, con maggiore espansione dei subset Naive e Central memory nel contesto dei linfociti T regolatori, insieme ad un incremento relativo delle cellule CD8 dal sesto mese post-HSCT rispetto ai No-CH. Inoltre, DNMT3A-CH mostra un incremento significativo dei linfociti CD8 PD1+ in tutti i punti analizzati nei primi 4 anni post-HSCT. Anche l’immunita’ umorale dimostra una ricostituzione differenziale nei sottogruppi analizzati, con i pazienti trapiantati da donatore con TET2-CH o altre mutazioni che presentano una ricostituzione delle cellule B piu’ precoce rispetto alla coorte No-CH, contrariamente al gruppo DNMT3A-CH che evidenzia una ricostituzione tardiva con valori mediani inferiori a No-CH fino al nono mese. Nella intera coorte con CH si evidenzia infine un significativo incremento del subset di cellule dendritiche plasmacitoidi, fin dal primo mese e per tutto il periodo di studio. Complessivamente, i risultati presentati in questo studio nei pazienti sottoposti a HSCT da donatore con CH supportano le evidenze cliniche pubblicate indicando che il maggiore tasso di GVHD cronica osservato in DNMT3A-CH e’ promosso da una disregolazione immunitaria post-HSCT riguardante sia l’immunita’ T-mediata che quella umorale, insieme ad un incremento delle cellule dendritiche plasmacitoidi circolanti. Ulteriori studi sono in corso, al fine di migliorare la conoscenza dei meccanismi di attivazione alloimmune nei pazienti con DNMT3A-CH nell’ottica di ottimizzazione della risposta immune antitumorale nel HSCT.