Dottorato in SCIENZE ENDOCRINOLOGICHE

Ricerca: Caratterizzazione del fenotipo cardiometabolico dei tumori ipofisari: il potenziale ruolo degli inibitori di SGLT2

Istruzione e Formazione -Dottorato di Ricerca in Scienze Endocrinologiche, Università “La Sapienza”, Roma (in corso, conseguimento previsto novembre 2026), Progetto: "Characterizing the cardiometabolic phenotype of pituitary tumors: the potential role of SGLT2-inhibitors" - Visiting Researcher presso presso Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC/FIBICO), Córdoba, Spagna, presso il gruppo del Prof. Raúl Luque: Collaborazione scientifica sul progetto di dottorato, approfondimento di metodologie laboratoristiche traslazionali applicate allo studio dei tumori ipofisari - Visiting Researcher presso l'Equipe “Tumour Environment & Pituitary Oncology”del Prof. Gerald Raverot nel Cancer Research Center of Lyon, INSERM 1052 (2022–2023): partecipazione a tumor board multicentrici del network francese HYPO, aattività di ricerca traslazionale su tumori ipofisari aggressivi e craniopharyngiomi - Specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Università “La Sapienza”, Roma (2023) – votazione 70/70 e lode, tesi: B-RAF and MEK Inhibitor Targeted Therapy in Papillary Craniopharyngiomas: Results from a Multicenter Study - Abilitazione alla professione medica e iscrizione all’Ordine dei Medici Chirurghi di Napoli (2019) - Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Napoli Federico II (2018) – votazione 110/110, tesi: Combined treatment with inositol isomers and cabergoline in women with PCOS and hyperprolactinemia - Internato clinico e di ricerca in Endocrinologia, AOU Policlinico Federico II, Napoli (2018) - Diploma di Maturità Scientifica, Liceo “Niccolò Copernico”, Napoli – votazione 100/100 Esperienza lavorativa - Ricercatore, IRCCS Neuromed (2024–presente): attività clinico-scientifica su tumori ipofisari, studi sul background genetico e sulle implicazioni cardiometaboliche dell’ipersecrezione ormonale - Sub-Investigator in studi clinici sponsorizzati internazionali, Università “La Sapienza” (2020–presente): CAHtalyst (crinecerfont nella iperplasia surrenalica congenita), Trial ForesiGHt (lonapegsomatropina nel deficit di GH dell’adulto), LINC6 (osilodrostat nella sindrome di Cushing) - Ricercatore, Università Federico II di Napoli (2019): progetto ANDROKIT per lo sviluppo di test diagnostici e predittivi nell’infertilità maschile Competenze Specifiche Competenze cliniche: - Ecografia tiroidea - Valutazione densitometrica ossea tramite DXA - Certificazione BLSD – Basic Life Support and Defibrillation Competenze di ricerca e laboratorio - Coltura e mantenimento di linee cellulari - Coltura di tumori ipofisari primari umani - Trasfezione plasmidica - Immunofluorescenza e immunoistochimica - Microscopia e analisi di immagini - Estrazione di RNA e retrotrascrizione - Analisi di espressione genica mediante qPCR - Analisi di espressione proteica mediante Western blot Competenze informatiche - Analisi statistica (SPSS, GraphPad) - Software di analisi di immagini (Zeiss ZEN Blue, NIS-Elements, Merge-Efilm) - Gestione database e reference management Competenze generali - Ottime capacità di comunicazione con docenti, colleghi e pazienti. - Capacità di mantenere collaborazioni di ricerca a lungo termine; attualmente impegnato in attività di ricerca in collaborazione tra l’Università La Sapienza e il Cancer Research Center of Lyon, l'IRCCS Neuromed, l'Università Federico II di Napoli e l'Istituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC/FIBICO) - Elevato senso di responsabilità e affidabilità. - Capacità di lavorare efficacemente in team. - Competenze di leadership, con responsabilità nella supervisione di medici specializzandi più giovani all’interno del dipartimento. - Competenze linguistiche: italiano e inglese livello C2, francese e spagnolo livello C1. Attività di ricerca Il presente progetto di Dottorato è volto ad indagare il fenotipo cardio-metabolico nei patienti affetti da tumori neuroendocrini ipofisari, o PitNETs. È noto infatti che i PitNETs, influenzano il metabolismo sistemico e la salute cardiovascolare attraverso la secrezione aberrante di ormoni ipofisari. I diversi sottotipi tumorali — ed in particolare prolattinomi, somatotropinomi, corticotropinomi — agiscono infatti su specifici assi ormonali e vie intracellulari, influenzando profondamente la regolazione del metabolismo glucidico, lipidico, proteico e idroelettrolitico, portando ad una elevata prevalenza di ipertensione arteriosa, disglicemia, dislipidemia, e conseguentemente ad alterazioni morfostrutturali cardiache e ad un generale peggioramento della salute cardiovascolare. È stato inoltre recente ipotizzato che queste alterazioni ormonali determinano una riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali stesse, che potrebbe contribuire alla progressione tumorale. Per meglio caratterizzare questi aspetti, il presente progetto di Dottorato si compone di due macro-aree principali. Da un lato, il progetto prevede la realizzazione di una serie di studi clinici, mirati ad indagare longitudinalmente l’andamento cardiaco e metabolico dei pazienti affetti da diverse tipologie di PitNET, valutandone parametri ecocardiografici, metabolici, immunologici e legati alla composizione corporea; lo studio andrà inoltre ad approfondire con particolare attenzione l’impatto, su tutti questi parametri, di una serie di terapie mediche utilizzate nel trattamento di diversi sottotipi di PitNET, quali gli analoghi della somatostatina e il pegvisomant per i tumori GH-secernenti e la cabergolina per i tumori lattotropi. Dall’altro, il progetto è composto da uno studio traslazionale, volto a indagare gli effetti diretti dei noti farmaci antidiabetici SGLT2-inibitori (SGLT2i) su modelli cellulari murini di tumori ipofisari (linee AtT-20, GH3, MMQ, LβT2) e su colture primarie umane di PitNETs. Tali farmaci, infatti, si sono recentemente dimostrati efficaci nel ridurre la crescita tumorale in diversi modelli preclinici, anche endocrini, promuovendo apoptosi e blocco del ciclo cellulare mediante l’attivazione dell’AMPK – una chinasi sensibile allo stato energetico cellulare. Recenti evidenze sperimentali indicano infatti che l’attivazione dell’AMPK – una chinasi sensibile allo stato energetico cellulare – può esercitare effetti antitumorali in diversi modelli di neoplasie endocrine, tra cui ipofisarie, modulando proliferazione, apoptosi e secrezione ormonale, principalmente attraverso l’inibizione della via mTOR e del fattore ipossia-inducibile HIF-1α. Pertanto nel presente studio, condotto in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Sezione di Endocrinologia, dell’Università Federico II di Napoli, saranno analizzati: 1) parametri di proliferazione (saggio MTT); 2) apoptosi (saggio Caspase-Glo 3/7); 3) secrezione ormonale (ELISA); 4) attivazione delle vie di segnalazione AMPK/mTOR (RT-PCR, Western blot); 5) analisi metabolica (Seahorse XF Analyzer) per la valutazione del metabolismo mitocondriale e glicolitico. Tali valutazioni verranno effettuate prima e dopo trattamento con diverse concentrazioni di SGLT2i, stabilite tramite curve dose-risposta. Le colture primarie verranno ottenute da tessuti tumorali freschi, raccolti da pazienti sottoposti a chirurgia ipofisaria, e confrontate in base al comportamento invasivo e al sottotipo funzionale. Inoltre, verrà valutata l’espressione della proteina SGLT2 tramite immunoistochimica su sezioni FFPE e mediante analisi trascrittomica. Infine, gli effetti degli SGLT2i verranno confrontati con quelli della metformina e di farmaci antisecretori a livello ipofisario (pasireotide, cabergolina), somministrati singolarmente o in combinazione. Il mio contributo si concentra, per quanto riguarda gli studi clinici, sulla raccolta dati, sull’analisi statistica e sulla stesura dei lavori annessi. Riguardo la parte basic e traslazionale del progetto, il mio contributo consiste nel coordinamento del progetto, nell’approvvigionamento di farmaci e materiali necessari alla conduzione degli esperimenti, nella raccolta di campioni tumorali di PitNET umani (in accordo con un protocollo già approvato dal Comitato Etico locale) e soprattutto alla partecipazione attiva in prima persona alla conduzione degli esperimenti, in un’ottica di collaborazione nazionale e internazionale. Mobilità Periodo di mobilità internazionale in corso (01/03/2026-01/09/2026) presso Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC/FIBICO), Córdoba, Spagna presso il gruppo del Prof. Raúl Luque per collaborazione scientifica sul progetto di dottorato e approfondimento di metodologie laboratoristiche traslazionali applicate allo studio dei tumori ipofisari - Brevetti/Clinical trial Clinical trial Sub-investigator nei seguenti studi clinici internazionali: -CAHtalyst Trial – crinecerfont nella iperplasia surrenalica congenita -ForesiGHt Trial – lonapegsomatropina nel deficit di GH dell’adulto -LINC6 Study – studio osservazionale sulla sicurezza ed efficacia di osilodrostat nella sindrome di Cushing Nessun brevetto depositato al momento. Pubblicazioni e Abstracts - Auriemma, R., Pirchio, R., De Alcubierre, D., Pivonello, R., & Colao, A. (2019). Dopamine Agonists-from the 1970s up to today. Neuroendocrinology. Epub 2019 Mar 11. doi: 10.1159/000499470. - Auriemma, R. S., De Alcubierre, D., Pirchio, R., Pivonello, R., & Colao, A. (2018). The effects of hyperprolactinemia and its control on metabolic diseases. Expert review of endocrinology & metabolism, 13(2), 99-106. doi: 10.1080/17446651.2018.1434412 - Auriemma, R. S., De Alcubierre, D., Pirchio, R., Pivonello, R., & Colao, A. (2019). Glucose abnormalities associated to prolactin secreting pituitary adenomas. Frontiers in endocrinology, 10, 327. doi: 10.3389/fendo.2019.00327 - De Alcubierre, D., Pofi, R. & Pozza, C. Testicular Adrenal Rest Tumours: fisiopatologia, diagnosi e trattamento. L'Endocrinologo 22, 22–27 (2021). doi: 10.1007/s40619-021-00816-5 - Cozzolino, A., Minnetti, M., Hasenmajer, Valeria, Sada, V., De Alcubierre, D., Pofi, R., Sbardella, E., Lenzi, A., Isidori, A. M. (2021). Terapia medica della sindrome di Cushing: aggiornamento su relacorilant e levoketoconazolo. L'Endocrinologo. 22. doi: 10.1007/s40619-021-00848-x - Minnetti, M., De Alcubierre, D., Bonaventura, I., Pofi, R., Hasenmajer, V., Tarsitano, M. G., ... & Isidori, A. M. (2022). Effects of licorice on sex hormones and the reproductive system. Nutrition, 103, 111727. doi: 10.1016/j.nut.2022.111727 - Feola, T., Carbonara, F., Verrico, M., Di Crescenzo, R. M., Gianno, F., Colonnese, C., De Alcubierre, D., …, & Jaffrain-Rea, M. L. (2022). Immunotherapy for aggressive and metastatic pituitary neuroendocrine tumors (PitNETs): state-of-the art. Cancers, 14(17), 4093. doi: 10.3390/cancers14174093 - Minnetti, M., Hasenmajer, V., Sbardella, E., Angelini, F., Simeoli, C., Di Paola, N., De Alcubierre D., ... & Isidori, A. M. (2022). Susceptibility and characteristics of infections in patients with glucocorticoid excess or insufficiency: the ICARO tool. European Journal of Endocrinology, 187(5), 719-731. doi: 10.1530/EJE-22-0454 - Ziverec, A., Chanal, M., Raymond, P., Ilie, M. D., De Alcubierre, D., Pasternack, A., ... & Bertolino, P. (2023). Inhibition of activin signalling reduces the growth of LbT2 gonadotroph pituitary tumours in mouse. Endocrine-Related Cancer, 30(3). doi: 10.1530/ERC-22-0245 - De Alcubierre, D., Ferrari, D., Mauro, G., Isidori, A. M., Tomlinson, J. W., & Pofi, R. (2023). Glucocorticoids and cognitive function: a walkthrough in endogenous and exogenous alterations. Journal of Endocrinological Investigation, 1-22. doi: 10.1007/s40618-023-02091-7 - De Alcubierre, D., Puliani, G., Cozzolino, A., Hasenmajer, V., Minnetti, M., Sada, V., ... & Venneri, M. A. (2023). Pituitary adenoma consistency affects postoperative hormone function: a retrospective study. BMC Endocrine Disorders, 23(1), 92. doi: 10.1186/s12902-023-01334-1 - Ilie, M. D., De Alcubierre, D., Carretti, A. L., Jouanneau, E., & Raverot, G. (2023). Therapeutic targeting of the pituitary tumor microenvironment. Pharmacology & Therapeutics, 108506. doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108506 - Sada, V., Puliani, G., Feola, T., Pirchio, R., Pofi, R., Sesti, F., De Alcubierre, D., ... & Sbardella, E. (2023). Tall stature and gigantism in transition age: clinical and genetic aspects—a literature review and recommendations. Journal of Endocrinological Investigation, 1-17. - De Alcubierre, D., Sbardella, E., Isidori, A.M. (2023). Hydrosaline Alterations in Cushing Disease. In: Caprio, M., Fernandes-Rosa, F.L. (eds) Hydro Saline Metabolism. Endocrinology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-27119-9_15 - Carbonara, F., Feola, T., Gianno, F., Polidoro, M., Di Crescenzo, R.M., Arcella, A., De Angelis, M., Morace, R., De Alcubierre, D., Esposito, V., Giangaspero F., Jaffrain-Rea, M.L. (2023). Clinical and molecular characteristics of gonadotroph pituitary tumors according to the WHO classification. 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Long-Term Cardiac Effects of Adrenalectomy Versus Surveillance in Mild Cortisol Excess: 5-Year Results from the prospective ITACA Study. (2026) Eur J Endocrinol. 2026 Jan 23:lvag018. doi: 10.1093/ejendo/lvag018. - De Alcubierre D, Feola T, Gianno F, Verrico M, Carbonara F, Venditti E, Isidori AM, Esposito V, Minniti G, Jaffrain-Rea ML. Life-Threatening Radiation Necrosis After Complete Response to Pembrolizumab in a Patient With a Metastatic Silent PIT1 Pituitary Neuroendocrine Tumor (PitNET). J Immunother (2026) Feb 23. doi: 10.1097/CJI.0000000000000601. Online ahead of print. PMID: 41725077