Titolo della tesi: Development of a computational framework for the inference of protein variants in rare diseases amenable to pharmacological chaperones
Le malattie rare rappresentano un problema significativo per i sistemi sanitari pubblici e pongono notevoli sfide alla ricerca e allo sviluppo di farmaci. Una strategia promettente per affrontare le malattie rare è il riposizionamento di farmaci già presenti sul mercato. In particolare, le malattie rare conformazionali vengono trattate con chaperoni farmacologici, molti dei quali sono farmaci riposizionati.
Nonostante il potenziale terapeutico di questi composti e l’abbondanza di letteratura disponibile, mancano risorse e database dedicati che consentano un recupero sistematico dei dati per la ricerca sulle malattie rare conformazionali. Inoltre, sebbene la letteratura sia ampia, i meccanismi molecolari alla base dell’attività di questi composti rimangono poco noti e, a nostra conoscenza, non sono attualmente disponibili predittori della loro efficacia su varianti associate a misfolding.
L’obiettivo principale del mio progetto è implementare modelli di Machine Learning (ML) per inferire varianti proteiche associate a malattie rare conformazionali la cui attività può essere recuperata tramite farmacochaperoni. Data la mancanza di risorse per recuperare dati sui chaperoni farmacologici utilizzati nel trattamento delle malattie rare conformazionali, ho sviluppato una piattaforma destinata a ricercatori e medici del settore, al fine di fornire strumenti e dati che possano contribuire a una migliore comprensione della loro usabilità e dei meccanismi molecolari.
Nella prima parte del mio lavoro di dottorato, ho condotto una vasta ricerca bibliografica per recuperare dati sulle malattie rare conformazionali, sulle proteine associate e sulle loro varianti, nonché sugli chaperoni farmacologici testati per il loro trattamento. Successivamente, ho caratterizzato le varianti proteiche associate a malattie rare da misfolding tramite una pipeline computazionale. I dati raccolti sono stati poi utilizzati per popolare un database relazionale, reso pubblico attraverso la piattaforma web CIRCLE (Chaperones In Rare Conformational disEases), di cui ho scritto sia il frontend che il backend. Infine, dal mio database ho estratto un dataset per Machine Learning, che è stato centrale per il lavoro successivo.
Nella seconda parte del mio lavoro di dottorato, ho sviluppato e implementato una pipeline per applicare modelli di classificazione basati sul ML e costruire un predittore che è attualmente in fase di integrazione nella piattaforma CIRCLE. Questo strumento permetterà agli utenti di inserire una piccola molecola e prevederne la capacità di recuperare l’attività delle varianti associate a malattie rare conformazionali.