Dottorato in TECNOLOGIE BIOMEDICHE INNOVATIVE IN MEDICINA CLINICA

Titolo della tesi: Sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2: valutazione della funzione cardiorespiratoria, delle patologie extracardiache e correlazioni genotipo-fenotipo

Background La sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 (22q11.2DS, OMIM 188400/192430) è la più comune sindrome da microdelezione cromosomica, con una prevalenza di circa 1:4000 nati vivi. Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento abbiano portato ad un miglioramento dell’aspettativa di vita e al raggiungimento dell’età adulta da parte di questi pazienti, i dati limitati che abbiamo a disposizione sulla popolazione adulta con 22q11.2DS hanno sottolineato un aumentato rischio di morte prematura per cause cardiovascolari (come la morte improvvisa o lo scompenso cardiaco), anche in assenza di cardiopatia congenita (CC). Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la funzione cardiaca e respiratoria a riposo e la tolleranza all'esercizio fisico in un gruppo di adolescenti e adulti con 22q11.2DS senza CC. Inoltre, sono state indagate le possibili correlazioni tra fenotipo cardiopolmonare, fenotipo extracardiaco e caratteristiche genetiche. Materiali e Metodi Sono stati arruolati 32 pazienti (20M,12F; età media 26.00 ± 8.08) con diagnosi di 22q11.2DS senza CC. Tutti i soggetti sono stati valutati da un team multidisciplinare per individuare le caratteristiche fenotipiche extracardiache, sono stati sottoposti a valutazione cardiologica completa con ECG, ecocardiografia transtoracica convenzionale e speckle tracking (STE), test di funzionalità respiratoria e test da sforzo cardiopolmonare. Sono stati raccolti i dati genetici dei pazienti sottoposti ad analisi array genomiche (CGH- e SNP-array), analizzando l’estensione e la localizzazione della delezione e l’eventuale presenza di microriarrangiamenti aggiuntivi, oltre alla microdelezione 22q11.2. E’ stata condotta un’analisi di correlazione genotipo-fenotipo tra gli aspetti funzionali cardiorespiratori, le anomalie extracardiache e l’assetto genetico. I risultati degli esami strumentali sono stati confrontati con un gruppo di controllo (GC) e i valori p≤0.05 sono stati considerati statisticamente significativi. Risultati I pazienti con 22q11.2DS hanno mostrato un aumento delle dimensioni del VS (IVSd p=0.005; LVIDd p=0.03; LVPWd p=0.05), della massa ventricolare sinistra indicizzata per l’altezza (LVMI g/m2,7 p<0.001) e del diametro del bulbo aortico (p<0.001) rispetto al GC. Nove pazienti (~28%) hanno mostrato una dilatazione lieve del bulbo aortico (Z-score 2-3) e 3 pazienti (~9%) una dilatazione moderata (Z-score 3,01-4). Il TDI ha rivelato una iniziale compromissione della funzione diastolica del VS e l’analisi STE ha identificato una riduzione dello “strain” miocardico longitudinale globale del VS (GLS Avg) nei pazienti affetti rispetto al GC (p<0.001). I valori di VO2max, FEV1% e FVC% sono risultati inferiori nei pazienti 22q11.2DS (p<0,001). La scoliosi, il BMI e lo stile di vita sedentario sembrano influenzare la funzione respiratoria. Nel gruppo 22q11.2DS, valori patologici di Z-score del bulbo aortico correlano significativamente con la presenza di patologie dell’apparato scheletrico/connettivo (p=0.04) e valori ridotti di GLS Avg del VS mostrano una relazione diretta con i disturbi GI (p=0.026). Sebbene, non sia emersa una correlazione significativa, circa il 67% dei pazienti con delezione “atipica” e distale presentava un GLS Avg del VS alterato. Tra i pazienti con alterazione del GLS Avg del VS, ~27% mostrava una delezione “atipica”, ~13% una delezione distale e ~7% presentava mutazioni genetiche aggiuntive, non correlate alla microdelezione 22q11.2. Conclusioni I pazienti adolescenti/adulti 22q11.2DS senza CC, presentano segni iniziali di compromissione diastolica e sistolica del VS in fase subclinica, mantenendo una performance ventricolare complessivamente conservata e mostrano una dilatazione del bulbo aortico di grado lieve-moderato. Inoltre, è stata evidenziata una riduzione della funzionalità respiratoria e dell’efficienza cardiopolmonare. Pertanto, anche in assenza di CC, è opportuno che questi pazienti seguano un regolare follow-up cardiopolmonare fin dall’età pediatrica, per evidenziare potenziali comorbilità correlate, identificare l'insorgenza precoce di eventuali anomalie funzionali cardiorespiratorie e monitorare l’eventuale progressione di una dilatazione del bulbo aortico nel tempo. La stretta correlazione emersa tra alcune anomalie extracardiache e il fenotipo cardiorespiratorio può consentire una migliore stratificazione del rischio prognostico e prevenire possibile complicanze a lungo termine. Ulteriori studi di correlazione genotipo-fenotipo sono necessari per chiarire se la presenza di una delezione “atipica” e/o distale possa predisporre i pazienti con 22q11.2DS senza CC ad un maggior rischio di disfunzione miocardica ventricolare sinistra e quanto le eventuali mutazioni genomiche aggiuntive possano contribuire al fenotipo funzionale cardiopolmonare.