Dottorato in FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA

Titolo della tesi: INDIVIDUAL DIFFERENCES IN STRESS SUSCEPTIBILITY: NEUROBIOLOGICAL MECHANISMS AND THERAPEUTIC TARGETS

Il Disturbo da Stress Post-Traumatico (PTSD) è una condizione psichiatrica che si sviluppa in seguito a esperienze traumatiche, compromettendo la regolazione cognitiva ed emotiva. Sebbene i suoi meccanismi neurobiologici siano stati ampiamente studiati, aspetti fondamentali come le differenze di sesso, la vulnerabilità in periodi critici dello sviluppo e gli effetti a lungo termine dello stress rimangono meno esplorati. Questa tesi ha indagato questi fattori attraverso modelli preclinici, con l’obiettivo di comprendere meglio la suscettibilità al PTSD e valutare possibili strategie terapeutiche. Il primo studio ha esaminato se un modello di PTSD precedentemente validato nei ratti maschi potesse riprodurre alterazioni simili nei ratti femmina, considerando la maggiore vulnerabilità di queste ultime, dimostrata negli studi clinici. I risultati hanno mostrato che l’esposizione al trauma ha portato a persistente ritenzione della paura, ridotta attività esplorativa e compromissione delle interazioni sociali, in linea con i dati ottenuti nei maschi. Inoltre, le differenze individuali nel comportamento esplorativo subito dopo il trauma si sono rivelate predittive della vulnerabilità o della resilienza a lungo termine, suggerendo che la variabilità nelle risposte allo stress giochi un ruolo chiave nello sviluppo del PTSD. Il secondo studio ha analizzato l’impatto dell’esposizione allo stress in periodi critici dello sviluppo sulle funzioni cognitive ed emotive. Utilizzando il paradigma dello stress prolungato singolo (SPS), abbiamo osservato che lo stress ha indotto alterazioni emotive dipendenti dal sesso, mentre le funzioni cognitive risultavano in gran parte preservate. L’analisi dei marker dello stress ossidativo nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo ha inoltre suggerito che uno squilibrio redox possa contribuire alla vulnerabilità ai disturbi correlati allo stress. Infine, l’ultimo studio ha esaminato il social buffering come possibile strategia terapeutica, valutando l’effetto del supporto sociale sull’estinzione della paura e sul comportamento sociale. I risultati hanno dimostrato che l’interazione sociale durante le sessioni di estinzione ha contribuito a ridurre le risposte di paura e l’evitamento sociale, evidenziando il suo potenziale nel mitigare i sintomi del PTSD. Nel complesso, questi risultati sottolineano l’importanza delle differenze di sesso, dell’esposizione allo stress in fasi critiche dello sviluppo e dei fattori sociali nella fisiopatologia del PTSD. Integrando approcci biologici e comportamentali, questa tesi contribuisce alla comprensione dei meccanismi alla base della vulnerabilità e della resilienza allo stress, offrendo spunti per future strategie terapeutiche.