Phd in PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY

Thesis title: INFLUENZA DEL MICROBIOTA INTESTINALE SU BIOMARCATORI DI EFFICACIA CLINICA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON FARMACI ANTICOAGULANTI

ABSTRACT La fibrillazione atriale è una patologia frequente e associata ad elevata morbidità se non trattata efficacemente. La principale complicanza della fibrillazione atriale è lo sviluppo di eventi tromboembolici. La terapia preventiva delle complicanze tromboemboliche della fibrillazione atriale è la terapia anticoagulante orale, con farmaci antagonisti della vitamina K (TAO) e farmaci antagonisti diretti (NAO). Ampi studi osservazionali hanno dimostrato un’ampia variabilità dell’efficacia clinica di TAO e NAO. Tra i possibili fattori determinanti la variabilità inter-individuale della terapia anticoagulante orale con TAO e NAO, vanno annoverati il microbiota intestinale e le isoforme dei principali sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci (i.e., CYP450, ABCB1 e di VKORC1). Obbiettivo del presente studio osservazionale, monocentrico e prospettico con follow-up di 12 mesi è stato la ricerca di possibili associazioni tra microbiota intestinale, isoforme enzimatiche, e marcatori surrogati di efficacia/sicurezza clinica della terapia anticoagulante. Pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante sono stati arruolati nello studio, e dopo tre mesi di terapia hanno fornito un campione di feci e di sangue. L’analisi del microbiota è stata condotta con metodica 16S rRNA e sono stati misurati i livelli circolanti di metaboliti dello stesso microbiota (LPS e TMAO). Le isoforme enzimatiche sono state misurate con metodica NGS Illumina. L’efficacia clinica è stata misurata calcolando il time in therapeutic range (TTR) nei pazienti TAO, e dosando le concentrazioni del farmaco a picco e a valle nei pazienti NAO. Nel periodo di osservazione, sono stati studiati 103 pazienti, 51 trattati con TAO e 52 con NAO. Nei pazienti TAO, abbiamo osservato un significativo aumento di LPS nei pazienti con peggiore TTR, mentre nei pazienti NAO abbiamo osservato un aumento di TMAO al non raggiungimento delle concentrazioni di farmaco attese. Inoltre, abbiamo osservato uno specifico profilo del microbiota nei pazienti TAO e nei pazienti NAO. Infine, non sono state osservate influenze delle isoforme enzimatiche sui parametri surrogati di efficacia clinica. Il nostro studio suggerisce che il microbiota intestinale può interferire in maniera specifica e distinta sulla efficacia clinica della terapia TAO e NAO, mentre il profilo genetico degli enzimi che metabolizzano i farmaci sembra avere un ruolo minore. Ulteriori studi con più ampia casistica e prolungato periodo di osservazione potranno definire meglio le caratteristiche di queste influenze.