Titolo della tesi: Studio sulle alterazioni del ritmo circadiano in pazienti affetti da cancro al polmone in stadio avanzato (NSCLC).
Il sistema circadiano costituisce un complesso meccanismo di regolazione temporale che controlla numerosi processi fisiologici e molecolari, tra cui il metabolismo, la proliferazione cellulare, la risposta immunitaria e la secrezione ormonale. Evidenze crescenti indicano che la disregolazione dei ritmi circadiani contribuisce in modo significativo alla tumorigenesi, alla progressione neoplastica e alla variabilità nella risposta ai trattamenti antitumorali. In particolare, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), patologia che rappresenta una delle principali cause di mortalità oncologica a livello globale, il legame tra alterazioni circadiane e modulazione della risposta immunitaria rimane ancora oggetto di indagine.
Lo scopo del presente lavoro di ricerca è stato quello di identificare potenziali fattori predittivi di migliori esiti di sopravvivenza nei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato trattati con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), attraverso l’analisi integrata delle disfunzioni circadiane a livello molecolare e comportamentale. In particolare, lo studio è stato condotto su cellule periferiche del sistema immunitario (PBMCs), configurandosi come un approccio innovativo e minimamente invasivo, in quanto la letteratura pregressa si è prevalentemente concentrata su cellule neoplastiche o appartenenti al microambiente tumorale. Tale prospettiva consente di esplorare la possibilità di identificare biomarcatori circadiani periferici utili per il monitoraggio clinico e la personalizzazione terapeutica.
Sono stati analizzati i livelli di espressione dei geni circadiani CLOCK, TIMELESS, PER3 e PRF1 in PBMCs di 29 pazienti con NSCLC e 20 soggetti sani. Contestualmente, la valutazione dei ritmi circadiani e della qualità del sonno è stata effettuata mediante i questionari validati Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Composite Scale of Morningness (CSM) e Circadian Type Inventory (CTI). I risultati hanno evidenziato una iperespressione significativa dei geni analizzati nei pazienti oncologici rispetto ai controlli (p < 0,001). Inoltre, l’espressione di TIMELESS e PER3 risultava più elevata nei pazienti con malattia non in progressione, suggerendo un possibile valore prognostico di tali geni in relazione alla risposta terapeutica. Dal punto di vista funzionale, un peggioramento della qualità del sonno (PSQI > 5) è risultato associato a un incremento dei linfociti citotossici e monociti totali e delle citochine proinfiammatorie IL-14, IL-15 e TNFα, indicando una connessione tra disfunzione circadiana, stato infiammatorio e attivazione immunitaria.
Nel complesso, i dati ottenuti dimostrano che la disregolazione circadiana nel NSCLC rappresenta un fenomeno sistemico che coinvolge il comparto immunitario periferico e non è limitato al microambiente tumorale. La valutazione delle alterazioni circadiane in cellule immunitarie periferiche costituisce un approccio promettente per l’identificazione di biomarcatori predittivi non invasivi. L’integrazione della biologia circadiana nella ricerca oncologica offre, pertanto, nuove prospettive per migliorare la comprensione dei meccanismi di risposta ai trattamenti immunoterapici e per sviluppare strategie di cronoterapia personalizzata, finalizzate a ottimizzare gli esiti clinici e la qualità di vita dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule.