Dottorato in TECNOLOGIE BIOMEDICHE INNOVATIVE IN MEDICINA CLINICA

Titolo della tesi: A Network Medicine framework for prioritizing repurposable drug candidates for Alzheimer’s disease while assessing the Long QT Syndrome risk as a side-effect

Il morbo di Alzheimer colpisce attualmente circa 6,9 milioni di americani di età pari o superiore a 65 anni, un numero destinato a raddoppiare entro il 2060. Nonostante la disponibilità di otto farmaci approvati dalla FDA, non esiste ancora una cura definitiva e la maggior parte dei trattamenti attuali agisce solo a livello sintomatico. Il drug repurposing, ovvero il riutilizzo di farmaci già approvati per nuove indicazioni terapeutiche, rappresenta una strategia promettente per colmare questa lacuna. Tuttavia, anche i farmaci già valutati come sicuri possono provocare effetti collaterali imprevisti quando impiegati in contesti clinici diversi. In un panorama eterogeneo di strumenti per la previsione degli effetti avversi, la Network Medicine si distingue per la sua interpretabilità, scalabilità e capacità predittiva. Questo approccio olistico, che analizza le interazioni molecolari dell’intero sistema, consente di valutare in modo integrato efficacia e sicurezza terapeutica, studiando le relazioni tra i bersagli farmacologici e le proteine coinvolte nelle malattie e nei possibili effetti collaterali. In questa tesi viene presentato un framework di Network Medicine volto a ridurre il rischio di effetti avversi nel riposizionamento farmacologico, con un focus specifico sul prolungamento dell’intervallo QT, un effetto cardiaco indesiderato riscontrato in pazienti con Alzheimer trattati con inibitori dell’acetilcolinesterasi. Il modello proposto integra un’analisi del Mode of Action e un’analisi mediante Random Walk with Restart per identificare i candidati al riposizionamento, valutandone simultaneamente il rischio di elongazione del QT. La prima analisi si basa sulla prossimità che sussiste tra i target dei farmaci, i geni associati alla malattia e quelli legati all’effetto collaterale, producendo una “drug action map” che mappa i composti in funzione della posizione dei loro bersagli all’interno della rete di interazioni proteina–proteina umana. Questo approccio permette di individuare i candidati più promettenti, prossimi al modulo di malattia ma distanti da quello dell’effetto avverso. La seconda analisi adotta invece una strategia basata sulla diffusività nella rete, simulando la propagazione dell’effetto dei farmaci attraverso le interazioni proteina–proteina. Focalizzandosi sui profili di diffusione dei farmaci noti per essere associati al prolungamento dell’intervallo QT, è possibile identificare non solo i bersagli diretti, ma anche quelli secondari potenzialmente coinvolti nell’effetto indesiderato, consentendo così una valutazione più completa del rischio di prolungamento del QT tra i farmaci candidati. Attraverso questo approccio sono stati individuati diversi composti promettenti, tra cui acamprosato, tolcapone, sitagliptin e diazossido, con potenziale capacità di mitigare la progressione della malattia. Infine, una Gene Set Enrichment Analysis è stata utilizzata per valutare in silico la capacità di tali composti di invertire le alterazioni di espressione genica associate all’Alzheimer.