Phd in EXPERIMENTAL AND CLINICAL HEPATO-GASTROENTEROLOGY

Thesis title: Studio prospettico sui fattori di rischio di progressione del danno epatico in una coorte di soggetti con Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD)

Premessa e obiettivi La definizione di Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) è stata recentemente proposta per identificare i soggetti affetti da steatosi epatica e comorbidità metaboliche ed ha sostituito la definizione di Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). La Lipasi Acida Lisosomiale (LAL) è un enzima coinvolto nel metabolismo lipidico, che idrolizza gli esteri del colesterolo e i trigliceridi. Mutazioni del gene LIPA determinano una ridotta attività di questo enzima, determinando l’accumulo di esteri del colesterolo e trigliceridi in molti organi, compreso il fegato. Studi precedenti hanno dimostrato una riduzione dell’attività enzimatica della LAL nei pazienti con NAFLD e NASH-cirrosi. Non vi sono in letteratura studi prospettici sulla relazione tra attività della LAL ed evoluzione della MASLD. Obiettivo dello studio è stato quello di valutare l’associazione tra l’attività enzimatica della LAL e la progressione della fibrosi epatica nei soggetti affetti da MASLD. Metodi e risultati Lo studio è stato condotto nell’ambito dello studio PLINIO (Progression of Liver Damage and Cardiometabolic Disorders in Non-alcoholic Fatty Liver disease: an Observational Cohort study. ClinicalTrials.gov. Id. NCT04036357). Revisionando i criteri di inclusione nello studio in maniera concorde a quelli diagnostici di MASLD è stata identificata una coorte di 847 pazienti. Tutti i pazienti erano negativi per abuso alcolico, epatiti virali, autoimmuni o iatrogene, escludendo eziologie miste. Sono stati inclusi nell’analisi i soggetti a cui era stata dosata l’attività enzimatica della LAL all’arruolamento, e dei quali era disponibile un follow-up laboratoristico di almeno 6 mesi(n=272). Sono stati esclusi dall’analisi i pazienti con dati incompleti per il calcolo di FIb-4 in almeno due momenti successivi. La progressione della fibrosi è stata definita come la variazione dello score Fib4 da negativo (<1.3 se paziente di età <65 anni o <2.0 se età ≥65 anni) a indeterminato o positivo. L’insorgenza di fibrosi avanzata è stata valutata come la variazione del Fib4 da ≤2.67 a >2.67. Il follow-up mediano è stato di 70.5 [43.8-112.2] mesi, per un totale di 1720 pazienti/anno. Al baseline l’attività LAL ed il Fib4 score sono risultati inversamente associati (rS=-0.126, p=0.038). Durante il follow-up, 49 pazienti hanno mostrato progressione della fibrosi. I pazienti con progressione presentavano valori più bassi di attività di LAL all’arruolamento (0.9 [0.7-1.2] vs 0.7 [0.4-0.8] nmol/spot/h; p=0.026). Successivamente, la popolazione è stata suddivisa in terzili, in base ai valori basali di attività della LAL; i pazienti con più bassa attività enzimatica sono risultati essere a maggior rischio di sviluppare la progressione della fibrosi (I vs II+III tertile log-rank test p=0.008) e l’insorgenza di fibrosi avanzata (I vs II+III tertile log-rank test p=0.028). All’analisi multivariata, valori più bassi di attività LAL sono risultati essere associati sia alla progressione della fibrosi (HR [Hazard Ratio]=1.879; 95% C.I. 1.063 – 3.32; p=0.030) che all’insorgenza di fibrosi avanzata (HR=5.390, 95% C.I. 1.216 – 23.896, 0.027). Conclusioni Nei pazienti affetti da MASLD, la ridotta attività enzimatica della LAL si associa al progressivo peggioramento della fibrosi epatica, fino alle forme più avanzate. Il dosaggio dell’attività enzimatica della LAL potrebbe quindi rappresentare un efficace predittore di progressione, utile a identificare il sottogruppo di pazienti MASLD a maggior rischio di progressione di malattia. Tali risultati necessitano di una conferma su popolazioni più ampie. Infine, terapie mirate al miglioramento dell’attività enzimatica della LAL, potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica nei pazienti con MASLD.