Dottorato in MEDICINA MOLECOLARE

Titolo della tesi: Studio pilota sull’identificazione di biomarcatori circolanti nel tumore del rene metastatico in trattamento di I linea con Pazopanib e Sunitinib

Con l’introduzione nella pratica clinica degli inibitori di tirosin-kinasi verso il recettore di VEGF (VEGFR–TKIs) prima, e degli immune-checkpoint inhibitor (ICIs) dopo, la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma del rene metastatico è radicalmente cambiata. Però, non tutti i pazienti beneficiano dei trattamenti, e qualche paziente risponde in maniera migliore ad una piuttosto che ad un’altra terapia. Ad oggi non abbiamo in mano biomarcatori validati che possano aiutarci nella scelta del miglior trattamento per il singolo paziente. Perciò la ricerca di biomarcatori affidabili, e con essi la comprensione di alcuni meccanismi molecolari che sottendono alla risposta, nonché la modulazione immunitaria, sono fortemente ricercati. Sappiamo infatti che l’outcome clinico di questi pazienti è molte volte collegato alla risposta immunitaria verso l’host. In questo studio pilota abbiamo indagato la modulazione immunitaria susseguente al trattamento di I linea con TKIs (Pazopanib e Sunitinib) per rintracciare e definire una serie di biomarker circolanti che potessero agire da eventuali fattori predittivi, ed aiutarci nella scelta del miglior trattamento disponibile Nello studio, prospettico, osservazionale, multicentrico sono stati arruolati pazienti affetti da carcinoma renale metastatico avviati a trattamento con TKI di I linea. In tutti i pazienti sono stati valutati i livelli circolanti delle cellule T exhausted/attivate/regolatorie, attraverso citometria a flusso di 14 proteine connesse agli immunocheckpoint, e di 20 citochine e chemochine infiammatorie, usando il multiplex Luminex assay, al baseline e durante il trattamento con TKIs. Abbiamo identificato le seguenti sottopopolazioni a cellule T CD3+CD8+CD137+ e CD3+CD137+PD1+ così come 7 molecole immunosolubili circolanti (iIFNγ, sPDL2, sHVEM, sPD1, sGITR, sPDL1, and sCTLA4) che correlavano con l’outcome clinico ed in alcuni casi venivano modulate dal trattamento con TKI. Questi risultati suggeriscono una importante caratterizzazione del profilo immunologico dei pazienti con carcinoma del rene metastatico. Tali dati, riportati nella tabella, potrebbero aiutarci nell’algoritmo decisionale della migliore scelta terapeutica, della migliore associazione o sequenza di farmaci, anche nell’ottica dell’imminente approvazione di terapie di combinazione (TKI + ICI) (ICI+ ICI) in prima linea.