PNRR352 - non associata a curriculum
- Sviluppo ed implementazione di un sistema computazionale integrato per la raccolta, integrazione, analisi ed utilizzo di dati “omici”, genetici, clinici e ambientali per la medicina personalizzata
Competenze richieste: nessuna competenza specifica richiesta
- Development and implementation of an integrated computational system for the collection, integration, analysis and use of "omic", genetic, clinical and environmental data for personalized medicine
Required skills: no specific skill required
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ENTI TERZI - non associata a curriculum
- Sviluppo di un predittore per l'inferenza di varianti proteiche associate a malattie rare la cui attività può essere stabilizzata o recuperata per mezzo di chaperoni farmacologici di seconda generazione
Ente finanziatore: Istituto Superiore di Sanità
Competenze richieste: Fammiliarietà con almeno 1 dei seguenti sistemi operativi: Windows, OSX e/o Linux. Conoscenze di base dell'approccio bioinformatico allo studio di macromolecole biologiche.
- Inference of protein variants associated with rare diseases
Funded by: Istituto Superiore di Sanità
Required skills: Familiarity with at least 1 of the following operating systems: Windows, OSX and / or Linux. Basic knowledge of the bioinformatics approach to the study of biological macromolecules.
Descrizione: Le malattie sono definite rare in Europa se colpiscono meno di una persona ogni duemila. Ad oggi sono note circa 8.000 malattie rare che si stima colpiscano il 6-8% della popolazione mondiale
A causa della loro rarità e numerosità al contempo stesso è particolarmente difficile ottenere una diagnosi tempestiva ed un trattamento.
Alcune malattie rare (ad esempio [1]) sono causate da mutazioni che impediscono il corretto ripiegamento delle proteine che le contengono, con conseguente inattivazione e degradazione [2]. Negli ultimi anni, gli chaperoni farmacologici di seconda generazione hanno destato interesse nel trattamento di tali malattie rare provocate da misfolding [3]. L’azione di queste molecole consiste nella loro capacità di legare enzimi mal ripiegati in siti diversi dal sito attivo, stabilizzandone la conformazione e ripristinandone così la funzione fisiologica. Nonostante le aspettative e gli sforzi fatti per sviluppare farmaco-chaperoni di seconda generazione, solo poche di queste molecole sono entrate nella clinica negli ultimi anni. Una delle ragioni di questo fallimento risiede nella difficoltà di identificare varianti missenso, tra le decine se non centinaia associate a una stessa proteina, la cui azione possa essere recuperata da chaperoni farmaceutici [4].
Identificare tali varianti e comprendere i meccanismi molecolari con cui esse destabilizzano la struttura delle proteine che le contengono è al centro del progetto di dottorato proposto. In particolare, l’obiettivo del progetto consiste nello sviluppo di un modello computazionale che, basandosi sull'analisi di sequenza, struttura tridimensionale e interazioni molecolari di proteine che contengono mutazioni associate a misfolding in malattie rare, consenta di inferire nuove varianti proteiche la cui attività fisiologica possa essere ristabilita mediante l’utilizzo di chaperoni farmacologici di seconda generazione.
1. Gonzalez EA, Baldo GJ. Inborn Errors Metab Screen 2017;5:1-6. https://doi.org/10.1177/2326409816689786
2. Ringe D, Petsko G. J Biol 2009;8:80. https://doi.org/10.1186/jbiol186
3. Matalonga L et al. J Inherit Metab Dis 2017;40:177–93. https://doi.org/10.3390/ijms21020489
4. Andreotti G et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:36.
Description: Diseases are defined as rare in Europe if they affect less than one person in two thousand. To date, about 8,000 rare diseases are known, which are estimated to affect 6-8% of the world population.
Due to their rarity and number at the same time, it is particularly difficult to obtain a timely diagnosis and treatment.
Some rare diseases (for example [1]) are caused by mutations that prevent the correct folding of the proteins that contain them, with consequent inactivation and degradation [2]. In recent years, second generation pharmacological chaperones have aroused interest in the treatment of these rare diseases caused by misfolding [3]. The action of these molecules consists in their ability to bind ill-folded enzymes in sites other than the active site, stabilizing their conformation and thus restoring their physiological function. Despite the expectations and efforts made to develop second-generation drug chaperones, only a few of these molecules have entered the clinic in recent years. One of the reasons for this failure lies in the difficulty of identifying missense variants, among the tens if not hundreds associated with the same protein, whose action can be recovered by pharmaceutical chaperones [4].
Identifying these variants and understanding the molecular mechanisms by which they destabilize the structure of the proteins that contain them is at the heart of the proposed doctoral project. In particular, the objective of the project is to develop a computational model which, based on the analysis of the sequence, three-dimensional structure and molecular interactions of proteins that contain mutations associated with misfolding in rare diseases, allows to infer new protein variants whose physiological activity can be recovered through the use of second generation pharmacological chaperones.
1. Gonzalez EA, Baldo GJ. Inborn Errors Metab Screen 2017;5:1-6. https://doi.org/10.1177/2326409816689786
2. Ringe D, Petsko G. J Biol 2009;8:80. https://doi.org/10.1186/jbiol186
3. Matalonga L et al. J Inherit Metab Dis 2017;40:177–93. https://doi.org/10.3390/ijms21020489
4. Andreotti G et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:36.
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